卡馬西平對離體蛙心心功能的影響*

李春臣 鄧歡 陳歡歡 劉鑫 羅林 張建武△

(1.川北醫學院藥學院·藥物研究所；2.川北醫學院醫學影像學院；3.川北醫學院麻醉學系，四川 南充 637007)

卡馬西平(Carbamazepine)又稱酰胺咪嗪，20世紀70年代開始用于治療癲癇[1]，是治療癲癇首選的一線藥物,對于癲癇復雜部分性發作尤為有效，同時還是治療各種神經性疼痛(如三叉神經痛、坐骨神經痛等)和雙相情感障礙的主要藥物[2]，此外，還可以治療尿崩癥和躁狂抑郁癥[3]。作為一種廣譜抗心律失常的藥物，卡馬西平不僅輕度的延長房室傳導，還可抑制4相自動除極并縮短心肌浦肯野纖維動作電位的時間，故對于室性、房性及交界性異位心律的治療均有效[4]。然而卡馬西平還可引起消化系統不適，主要表現在腹痛、腹瀉等[5]，這是因為心肌與平滑肌在生理結構上具有較大的區別，故卡馬西平對心肌收縮的影響可能有所不同。因此我們通過離體蛙心灌流實驗，觀察卡馬西平對蟾蜍肌張力的影響，并初步探討其機制，為該藥在臨床應用提供理論基礎。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物

蟾蜍100只，雌、雄兼備，體重120 g～140 g，精神狀態良好，購自川北醫學院動物中心。

1.1.2 藥品

任氏液(川北醫學院藥學院配制)；卡馬西平(廠家：諾華制藥，國藥準字H11022279,規格：200 mg×30片)

1.1.3 儀器

蛙類通用實驗器械，FT-100型肌張力換能器(四川成都泰盟公司)，電子天平(上海醫用激光儀器廠)，BL-420生物機能實驗系統(四川成都泰盟公司)，加樣槍(芬蘭biohit)。

1.2 方法

1.2.1離體蛙心標本制備[6]

采用斯氏法蛙心插管，取蟾蜍一只，破壞腦和脊髓后背位固定于蛙板上暴露心臟，在左右主動脈下穿一線，將心臟翻至頭端，在背面結扎前后腔靜脈，在左主動脈下穿一線，再從左右主動脈下方穿一線打一個活結留作固定插管用。持眼科剪在左主動脈靠近動脈圓錐處向心臟剪一個V型口，將已盛有任氏液的蛙心插管由此口插入心室腔內，然后結扎固定，將心臟離體，用任氏液反復沖洗心室內的余血，至插管內灌流液完全澄清無色，保持插管內的灌流液1 ml，用細繩固定蛙心插管作標記用。

1.2.2 離體蛙心活動記錄

離體蛙心經蛙心夾和絲線與張力換能器相連，通過BL-420 生物機能實驗系統記錄心搏曲線。

1.2.3 卡馬西平對蛙心心肌收縮的影響

實驗分為4組，即等容任氏液組與卡馬西平10.58 μmol·L-1、21.16 μmol·L-1、42.32 μmol·L-1組，每組10只蟾蜍。蛙心插管內液體恒定體積為1 ml，先用BL-420生物機能實驗系統描記一段蛙心正常收縮曲線，然后用移液槍吸取100 μl相應的藥物，加入蛙心插管內，記錄加藥前和加藥后第2分鐘內各組蛙心心率、心力峰峰值、平均收縮力的變化。變化率=(給藥后-給藥前)÷給藥前(變化率為正表示為增強，變化率為負表示為抑制)

1.2.4卡馬西平對乙酰膽堿抑制蛙心心肌收縮的影響

蛙心插管內液體恒定體積為1 ml，待心肌收縮穩定后，用移液槍向蛙心插管內同時加入50 μl乙酰膽堿和50 μl卡馬西平，使卡馬西平終濃度為21.16 μmol·L-1，乙酰膽堿終濃度為1 mg·L-1。實驗分為3組，即卡馬西平(21.16 μmol·L-1)組、乙酰膽堿(1 mg·L-1)組、卡馬西平(21.16 μmol·L-1)+乙酰膽堿(1 mg·L-1)組，每組10只蟾蜍。記錄加藥前和加藥后第2分鐘內各組蛙心心肌收縮心力峰峰值的變化。

1.2.5卡馬西平對艾司洛爾抑制蛙心心肌收縮效應的影響

蛙心插管內液體恒定體積為1 ml，待心肌收縮穩定后，用其他移液槍向蛙心插管內同時加入50 μl艾司洛爾和50 μl卡馬西平，使卡馬西平終濃度為21.16 μmol·L-1，艾司洛爾終濃度為10 mg·L-1。實驗分為3組，即卡馬西平(21.16 μmol·L-1)組、艾司洛爾(10 mg·L-1)組、卡馬西平(21.16 μmol·L-1)+艾司洛爾(10 mg·L-1)組，每組10只蟾蜍。記錄加藥前和加藥后第2分鐘內各組蛙心心肌收縮峰峰值的變化。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 不同濃度的卡馬西平對離體蛙心心肌收縮的影響

與給藥前比較，加入100 μl的任氏液后，離體蛙心心肌收縮頻率、平均收縮力、心力峰峰值差異無統計學意義(P>0.05)。與給藥前比較，分別加入10.58 μmol·L-1、21.16 μmol·L-1、42.32 μmol·L-1的卡馬西平溶液后，該藥物對離體蛙心心肌收縮頻率影響不大(P>0.05)，離體蛙心心肌平均收縮力明顯增加(P<0.01)，且隨卡馬西平的濃度增加，心肌平均收縮力分別提高了7.6%、19.2%、26.8%，表現為具有一定濃度依賴性；離體蛙心心肌收縮心力峰峰值明顯增加(P<0.01)，且隨卡馬西平濃度的增加，分別提高了11.8%、35.0%、66.7%，具有一定的濃度依賴性，詳見表1。

表1 卡馬西平對離體蛙心心肌收縮頻率、平均收縮力與心力峰峰值的影響

注：與給藥前比較，**P<0.01。

2.2 卡馬西平對乙酰膽堿抑制離體蛙心心肌收縮的影響

與給藥前進行比較，單加乙酰膽堿組給藥后使離體蛙心心肌收縮心力峰峰值減小，抑制率為36.9%(P<0.01)，而同時加卡馬西平與乙酰膽堿組使離體蛙心心肌收縮心力峰峰值明顯增加(P<0.01)。與單加卡馬西平組比較，同時加卡馬西平與乙酰膽堿組使離體蛙心心肌收縮心力峰峰值的增加量有所降低，變化率由原來的35%降低到7.9%(P<0.01)。結果表明21.16 μmol·L-1的卡馬西平可以拮抗乙酰膽堿對心臟收縮的抑制作用，見表2。

2.3 卡馬西平對艾司洛爾抑制離體蛙心心肌收縮效應的影響

與給藥前進行比較，單加艾司洛爾組使離體蛙心心肌收縮心力峰峰值減小，變化率為-39.7%，差異具有統計學意義(P<0.01)，而同時加卡馬西平與艾司洛爾組使離體蛙心心肌收縮心力峰峰值增加(P<0.01)。與單加卡馬西平組比較，同時加卡馬西平與艾司洛爾組使離體蛙心心肌收縮心力峰峰值的增加量有所降低，變化率由原來的35%降低到11.4%。結果表明21.16 μmol·L-1的卡馬西平可以拮抗艾司洛爾對心臟收縮的抑制作用，甚至使抑制作用變為興奮作用，見表3。

表2 卡馬西平對乙酰膽堿抑制離體蛙心心肌收縮心力峰峰值的影響

注：與給藥前比較，*P<0.05，**P<0.01；與單加卡馬西平比較，#P<0.05，##P<0.01。

表3 卡馬西平對卡馬西平誘導的離體蛙心心肌收縮心力峰峰值的影響

注：與給藥前比較，*P<0.05，**P<0.01；與單加卡馬西平比較，#P<0.05，##P<0.01。

3 討論

卡馬西平 (Carbamazepine, 簡稱 CBZ)是用于治療癲癇的首選藥物,也常用于治療三叉神經痛、躁狂抑郁心律失常等癥,是臨床常用的藥物,市場巨大[7]。本實驗研究表明，卡馬西平溶液對離體蛙心心率無影響，但是可以使離體蛙心心肌平均收縮力與心力峰峰值顯著性增強。在10.58 ～ 42.32 μmol·L-1摩爾濃度范圍內，隨著卡馬西平溶液摩爾濃度的增高對心肌平均收縮力和心力峰峰值的增強作用越明顯，呈現出濃度依賴性。故卡馬西平作用于離體蛙心時能夠增強蛙心心肌收縮能力。

在單獨用乙酰膽堿灌流蛙心時，蛙心心肌收縮峰峰值明顯降低，而乙酰膽堿能與心肌細胞膜上M2受體結合，減少鈣離子內流引起，降低細胞內的鈣離子濃度，從而使心肌收縮能力減弱[8-10]。而在本實驗中，同時加卡馬西平與乙酰膽堿表現為心肌收縮心力峰峰值明顯增強，與單獨加卡馬西平比較其心肌收縮心力峰峰值的變化率由原來的35%降低到7.9%。這說明卡馬西平可拮抗M膽堿受體激動藥乙酰膽堿對離體蛙心心肌收縮心力峰峰值的抑制作用，則卡馬西平可能通過阻斷M2受體來增強心肌收縮心力峰峰值。本實驗還單獨使用艾司洛爾對離體蛙心進行灌流，蛙心心肌收縮心力峰峰值明顯降低，而艾司洛爾是速效選擇性β1受體阻斷劑，可通過減弱或取消兒茶酚胺對心臟的興奮作用進而全面抑制心臟收縮致使心肌收縮力減弱[11]。在實驗中同時加卡馬西平與艾司洛爾表現為心肌收縮心力峰峰值明顯增強與單獨加卡馬西平比較，其心肌收縮心力峰峰值的變化率由原來的35%降低到11.4%。這說明卡馬西平可拮抗選擇性β1受體阻斷劑艾司洛爾對離體蛙心心肌收縮心力峰峰值的抑制作用卡馬西平可能是通過興奮β1受體來增強心肌收縮心力峰峰值。

綜上，卡馬西平能夠明顯增強離體蛙心心肌收縮能力，其機制可能是通過阻斷M2受體和興奮β1受體來增強心肌收縮心力峰峰值，進而增強離體蛙心心肌收縮能力。卡馬西平能夠增強心肌收縮力的作用正好解釋了松熔[12]報道的卡馬西平適用于室性或室上性早搏，尤其是伴有慢性心功能不全者療效更好，因為對于整體動物而言，由于心肌收縮力的增強、心輸出量增多，血壓急劇上升的同時可以反射性興奮迷走神經使心率減慢。所以在臨床應用過程中，應該注意卡馬西平會引起竇性停搏的危險。本實驗僅對卡馬西平的作用機制進行初步研究，具體的作用機制還需要進一步的深入研究。

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3 陳新謙. 新編藥物學, 17版[M]. 北京:人民衛生出版社, 2011， 215.

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11 戴體俊. 簡明藥理學[M]. 北京:人民衛生出版社, 2014, 96-97.

12 松熔, 張興凱, 王建生, 等. 卡馬西平治療快速心律失常的臨床觀察[J]. 中國綜合臨床, 2000, 16(3): 221-222.