34例胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤臨床病理特征分析

劉俊 張浩 徐鹿平 沈玉鈺 謝琦 滸劉 周俊 王清清 俞清江

1982年日本學者Ohhashi等[1]首先報道了胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)。IPMN為起源于主胰管或分支胰管的上皮性腫瘤，可產生黏液導致胰管擴張。根據受累胰管的部位分為主胰管型、分支胰管型及混合型；根據腫瘤惡性程度分為低度、中度、高度異型增生及浸潤性癌[2]。有研究指出[3-6]，腫瘤大小、主胰管直徑、血清腫瘤標志物水平、Ki67指數等與IPMN的良惡性有關。IPMN的惡性率為25.2%～46.5%[7-9]。鑒于良惡性IPMN的治療原則及預后均不相同[10-12]，術前良惡性的評估對IPMN的治療具有重要意義。本研究分析34例IPMN的生物學特征及惡性危險因素，尋找術前預測IPMN良惡性及術后預測患者預后的指標，以期提高對該病的認識。

一、資料與方法

1．一般資料：收集嘉興市第一醫院及嘉興市第二醫院2013年1月至2016年12月間收治的經手術切除且病理證實的34例IPMN患者的臨床病理資料，其中男性24例，女性10例；年齡35～84歲，中位年齡68歲。經病理科醫師按WHO 1996年公布的IPMN診斷標準再次核實，分成主胰管型、分支胰管型和混合型3種病理類型；將高度異型增生及浸潤性癌歸為惡性組，低-中度異型增生歸為良性組，排除既往或目前合并其他腫瘤者、術前接受過任何形式的抗腫瘤治療者及臨床病理資料不全者。

2．影像學指標：患者術前均行CT、MR、MRCP中的一種或兩種以上檢查(德國西門子64排螺旋CT，美國GE 3.0T或1.5T超導MR儀)。影像學指標包括腫瘤大小、主胰管直徑及受累胰管分型。主胰管直徑取最大徑，腫瘤大小取單個腫瘤最大徑。由兩名醫師分別讀片及測量，取均值。

3．血清腫瘤標志物檢測：采集術前空腹靜脈血。腫瘤標志物(CA24-2、CA19-9、CEA)測定試劑盒購自德國羅氏公司，應用羅氏Cobas e601型全自動電化學發光免疫分析系統進行檢測。

4．Ki67檢測：Ki67表達檢測采用免疫組織化學法。鼠抗人Ki67抗體(MIB-1)購自丹麥Dako公司。以PBS代替一抗作陰性對照，以已知陽性標本作陽性對照。Ki67陽性染色定位于細胞核，隨機計數5個高倍視野，Ki67指數以陽性細胞數占總細胞數的百分比表示，取均值。

二、結果

1．良、惡性IPMN的臨床病理特征：34例IPMN中腫瘤位于胰頭15例，體尾部17例，全胰受累2例；低-中度異型增生18例，高度異型增生7例，浸潤性癌9例；主胰管型12例，分支胰管型18例，混合型4例。良性組18例，惡性組16例，兩組IPMN的主胰管直徑、血清CA19-9水平及Ki67指數的差異有統計學意義(P值均<0.05)，而年齡、性別、腫瘤大小、受累胰管分型、血清CA24-2及CEA水平差異無統計學意義(表1，圖1、2)。

2．主胰管直徑、血清CA19-9水平、 Ki67指數的ROC曲線：惡性組主胰管直徑為(7.8±3.3)mm，良性組為(4.7±2.0)mm。ROC曲線(圖3A)的AUC為0.807，最佳臨界點為7.3 mm，鑒別良惡性的敏感性為56.3%，特異性為88.9%。

表1 34例IPMN患者臨床病理特征與良惡性的關系

圖1 低-中度異型增生(1A)、高度異型增生(1B)及浸潤性癌(1C)的Ki67表達(免疫組化 ×100)

圖2 3例IPMN患者的CT征象(2A～2C)及相應的病理變化(2D～2F，HE ×100)

惡性組血清CA19-9為(26.7±21.6)U/L，良性組為(14.9±10.8)U/L。ROC曲線(圖3B)的AUC為0.672，最佳臨界點為23.7 U/L，鑒別良惡性的敏感性為50%，特異性為88.9%。

惡性組Ki67指數為(24.5±15.5)%，良性組為(8.5±4.6)%。ROC曲線(圖3C)的AUC為0.906，最佳臨界點為12.2%，鑒別良惡性的敏感性為81.3%，特異性為83.3%。

圖3 主胰管直徑(3A)、血清CA19-9水平(3B)及Ki67指數(3C)鑒別IPMN良惡性的ROC曲線

討論近年來隨著診斷技術及對IPMN認識的不斷提高，有關IPMN的報道呈上升趨勢。影像學技術為術前診斷IPMN的主要手段。2012年的福岡指南[10]推薦，對影像學檢查懷疑IPMN的患者應進一步明確其是否符合“高風險因素”或“風險因素”的標準?！案唢L險因素”為惡性的參考指標，“風險因素”為可能惡性的參考指標，并以此指導臨床治療方案的選擇。該指南將腫瘤直徑≥3 cm、主胰管直徑5～9 mm定為“風險因素”。 Crippa等[7]分析了389例IPMN患者的臨床病理資料，結果顯示主胰管型及混合型的惡性率高于分支胰管型。本研究結果顯示主胰管直徑≥7.3 mm對IPMN的良惡性鑒別有價值，而腫瘤直徑及受累胰管分型對良惡性鑒別無統計學意義。內鏡超聲引導下細針穿刺細胞學檢查(EUS-FNA)為近年來興起的診斷方法，Suzuki等[13]報道，EUS-FNA對惡性IPMN診斷的敏感性和特異性分別為64.8%及90.6%，但具有可引起惡性腫瘤播散和不易推廣等缺點。

本研究結果顯示，鑒別良惡性IPMN的CA19-9最佳臨界點為23.65 U/L，與You等[5]、Kim等[14]的結果一致。Ki67指數的高低被認為與多種腫瘤的分化程度、浸潤、轉移及預后密切相關。Takeshita等[6]、Mizumoto等[15]研究表明隨著IPMN異型程度的增加，Ki67指數亦隨之升高。Shimura等[16]將53例IPMN患者分為浸潤性癌組及非浸潤性癌組(低-高度異型增生)，指出以Ki67指數15.5%為界，二組間的差異有統計學意義。本研究將低-中度異型增生歸為良性組，高度異型增生歸為惡性組，結果顯示，以12.2%為界，Ki67指數對IPMN良惡性的鑒別有價值。Takeshita等[6]研究同時顯示，低-中度異型增生、高度異型增生及浸潤性癌患者術后5年生存率分別為100%、83.3%及53.8%，認為Ki67指數可作為術后預測IPMN患者預后的指標。本研究因部分患者術后隨訪時間過短，未做相關術后生存率分析。

參 考 文 獻

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