內鏡超聲引導下腹腔神經叢放射術與阻滯術治療晚期胰腺癌腹痛的療效比較

彭立嗣 王凱旋 金震東 郭杰芳 王東 陳潔 李兆申

晚期胰腺癌疼痛持續而頑固，嚴重影響患者的生活質量，因此良好的疼痛管理是胰腺癌姑息性治療的主要目標之一。臨床上常用阿片類鎮痛藥緩解疼痛，但藥物成癮性、不良反應及止痛效果差等限制了其應用。目前非藥物療法主要包括腹腔神經叢阻滯術(celiac plexus neurolysis，CPN)和腹腔神經叢放射術(celiac plexus radiation，CPR)。CPN常用的神經破壞劑為無水乙醇，無水乙醇有促進組織凝固和神經纖維脫髓鞘的作用，可破壞神經節及神經纖維，中斷痛覺通路[1]。CPR主要采用125I粒子植入，通過近距離照射腹腔神經節誘導神經元凋亡達到止痛效果[2]。本研究回顧性分析20例行內鏡超聲(EUS)引導下CPN(EUS-CPN)和23例行EUS-CPR的胰腺癌患者臨床資料，比較兩種方法在緩解晚期胰腺癌腹痛的程度、持續時間及安全性方面的差異。

資料與方法

一、器械

Olympus GF-UC240P-AL5型縱軸超聲穿刺鏡，COOK公司超聲活檢針(ECHO-3-22)，COOK公司EUS專用穿刺針(19T)，美國Mick Radio2nuclear公司Mick槍。125I粒子由上海欣科醫藥有限公司生產，單顆放射活度為2.59×106Bq，粒子的消毒與安裝詳見參考文獻[3]。

二、臨床資料及分組

收集2017年1月至2018年4月間第二軍醫大學長海醫院收治的43例伴有中重度腹痛的晚期胰腺癌患者的臨床資料，診斷均經EUS下細針穿刺細胞學或組織學病理證實。其中20例接受EUS引導下CPN，納入CPN組；23例接受EUS引導下CPR，納入CPR組。

三、操作過程及術后處理

CPN組患者術前禁食、水6 h，靜脈輸注0.9%氯化鈉500～1 000 ml。患者取左側臥位，丙泊酚靜脈麻醉，進鏡至近賁門處即轉成超聲模式，找到胸主動脈后循胸主動脈繼續進鏡至胃內，當超聲圖上出現血管的第一個分叉即為腹腔動脈干。調整超聲探頭方向測量穿刺距離，采用血流多普勒避開血管。經活檢孔道插入活檢針，負壓持續吸引下進行穿刺，到達靶部位后采用雙側法在腹腔干兩側各注入0.75%布比卡因5 ml、無水乙醇10 ml。術后禁食24 h，補液支持，術中及術后3 d靜脈輸注鹽酸環丙沙星400 mg。監測血壓、脈搏、呼吸、體溫等生命體征。

CPR組患者術前準備同CPN組。術者及助手穿鉛衣、鉛圍脖進行內鏡操作。EUS下計算并測量腹腔神經節的數目及大小，具體操作見參考文獻[4]。初定<0.8 cm的神經節植入2枚粒子，≥0.8 cm的神經節植入4枚粒子。同上述方法測量穿刺距離，負壓持續吸引下進行穿刺，到達靶部位后拔出穿刺針針芯，用粒子槍釋放粒子，通過針芯送入粒子至靶部位，穿刺完畢，拔出穿刺針。同法重復種植粒子。術后處理同CPN組。

四、觀察指標

記錄患者術前腹痛程度及硫酸嗎啡控釋片(美施康定)使用量。記錄與手術相關的出血、穿孔、發熱、腹瀉、體位性低血壓等并發癥發生情況。術后每周電話記錄患者腹痛程度及硫酸嗎啡控釋片使用量，隨訪至術后12周。

腹痛程度采用國際標準的Scott-Huskisson疼痛視覺模擬評分(visual analog scale, VAS)系統[5]：0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為劇烈難以忍受的疼痛。疼痛完全緩解定義為VAS評分為0，疼痛部分緩解為VAS評分減少3分或3分以上，疼痛無緩解為VAS評分減少3分以內或升高。

鎮痛藥物的平均消耗量換算成每日口服的嗎啡量，以mg為單位[5]。

五、統計學處理

結 果

一、CPN組與CPR組患者的一般情況比較

CPN組20例患者中男性10例，女性10例，平均年齡(64±11)歲；病灶位于胰頭部7例(35%)，胰體尾部13例(65%)；TNM分期9例為Ⅲ期，11例為Ⅳ期。CPR組23例患者中男性14例，女性9例，平均年齡(64±12)歲；病灶位于胰頭部8例(35%)，胰體尾部15例(65%)；TNM分期7例為Ⅲ期，16例為Ⅳ期。兩組患者的性別(χ2=0.512)、年齡(t=-0.078)、腫瘤部位(χ2<0.0001)、腫瘤分期(χ2=0.971)的差異均無統計學意義(P值均>0.05)，具有可比性。

二、CPN組與CPR組手術前后VAS評分及硫酸嗎啡控釋片使用量比較

CPN組患者術前平均VAS評分為5.5(4～8)分，硫酸嗎啡控釋片使用量為52.5(40～90)mg。術后1周15例(75.0%)腹痛部分緩解，4例(20.0%)腹痛加重，平均持續時間3(2～5)d，其中2例需要增加硫酸嗎啡控釋片劑量，總體上患者VAS評分下降至3.0(1～7)分，硫酸嗎啡控釋片減少至30.0(10～70)mg，與術前比較差異均有統計學意義(P值均為0.001)。術后2周起患者VAS評分逐漸增高，8、12周均達5.0(1～8)分；術后2周后硫酸嗎啡控釋片使用量開始增加，8、12周均為50.0(10～90)mg。術后8、12周的VAS評分及硫酸嗎啡控釋片使用量雖仍低于術前，但差異無統計學意義。

CPR組患者術前平均VAS評分為6.0(4～9)分，硫酸嗎啡控釋片使用量為55.0(40～100)mg。術后1周無1例腹痛緩解，且有3例(13.0%)腹痛加重，平均持續時間8.5(7～10)d，其中2例需要增加硫酸嗎啡控釋片劑量，總體上患者VAS評分增高到7.0(4～9)分，硫酸嗎啡控釋片使用量增加到60.0 mg，但與術前比較差異均無統計學意義。術后2周患者VAS評分降到5.0(1～8)分，4、8、12周均為3.0(1～6)分；術后2、4、8、12周硫酸嗎啡控釋片使用量分別降至50.0(20～80)、30.0(10～50)、25.0(10～40)、30.0(10～60)mg。術后VAS評分及硫酸嗎啡控釋片使用量均低于術前，差異均有統計學意義(P值均<0.0001)。

三、術后CPN組與CPR組患者較術前VAS評分降低程度、硫酸嗎啡控釋片使用量減少程度及腹痛部分緩解率的組間比較

術后2周CPN組患者VAS分值下降了3.0分，嗎啡用量減少了30 mg，腹痛部分緩解率為70.0%，均與CPR組的2.0分、10 mg、4.3%差異有統計學意義(表1)；而術后4、8、12周，CPR組患者較術前VAS評分下降程度及硫酸嗎啡控釋片使用量減少程度均顯著高于CPN組(表1)。本研究無1例患者達到腹痛完全緩解，但術后4周起，CPR組患者腹痛部分緩解率顯著高于CPN組，差異有統計學意義(表1)。

四、CPN組與CPR組患者不良反應發生情況

CPN組患者中2例(10%，95%CI1%～32%)發生腹瀉；CPR組患者中4例(21.7%，95%CI5%～39%)發生便秘，2例(8.7%，95%CI：1%～28%)發生惡心嘔吐，經對癥處理后均能緩解。兩組患者均未發生內鏡操作相關并發癥，也未發生截癱、心律失常、低血壓等嚴重并發癥。

討 論

胰腺癌性疼痛是影響患者生活質量的主要原因，臨床上常使用阿片類鎮痛藥物，但易成癮，且不良反應大，患者難以耐受。胰腺癌性疼痛是通過腹腔神經節換元后再上傳中樞，因此CPN或CPR術可通過阻斷感覺神經的傳導而達到鎮痛目的[6]。理論上CPR或CPN術可破壞腹腔神經節，而神經元不可再生，療效理應持久，但相關研究表明EUS-CPN鎮痛作用僅能維持8～12周，原因尚不明確[7-8]。雖然這兩種治療方法在臨床上開始應用推廣，但兩種方法的比較鮮見文獻報道。

表1CPN組和CPR組患者術后VAS評分降低程度、嗎啡用量減少程度及腹痛部分緩解率的比較

組別例數VAS評分(分)術后2周術后4周術后8周術后12周CPN組203.0(0～4)2.0(0～4) 0(0～4) 0(0～5)CPR組232.0(0～4)3.0(0～6)4.0(0～6)3.0(0～6)Z值-2.566-1.990-4.865-4.544P值 0.010 0.047<0.0001<0.0001組別例數硫酸嗎啡控釋片使用量(mg)術后2周術后4周術后8周術后12周CPN組2030(0～60)27.5(0～40)0(0～45)0(0～50)CPR組2310(0～40) 35(0～70)35(10～75)30(10～70)Z值-2.840-2.362-4.757-4.613P值 0.005 0.018<0.0001<0.0001組別例數腹痛部分緩解率(%)術后2周術后4周術后8周術后12周CPN組2070.0(14/20)35.0(7/20)15.0(3/20)15.0(3/20)CPR組234.3(1/23)65.2(15/23)78.3(18/23)69.6(16/23)χ2值17.5123.90917.13412.915P值<0.00010.048<0.0001<0.0001

本研究結果顯示，術后1周CPN組已有75%患者疼痛部分緩解，而CPR組無1例出現疼痛緩解；術后2周CPN組VAS評分的下降程度及硫酸嗎啡控釋片使用量的減少程度也顯著優于CPR組，提示CPN治療起效早于CPR。但隨著時間延長，術后4、8、12周，CPR組患者較術前VAS評分下降、硫酸嗎啡控釋片使用量減少程度及腹痛部分緩解率均顯著高于CPN組，即長期來看，CPR組的止痛效果優于CPN組，持續時間更長，且CPN組的VAS評分及嗎啡止痛藥使用量在術后8周基本已回到術前的水平，其原因可能與神經毀損劑作用方式不同有關。雖然無水乙醇和放射粒子局部置入神經節均能導致神經元變性，但尸檢病理結果顯示無水乙醇主要破壞神經外膜，對神經束膜及其內的絕大多數神經元幾乎沒有影響，即無水乙醇對神經的破壞較為溫和[9]；而種植的125I粒子近距離照射腹腔神經叢，誘導神經元凋亡且與照射時間及劑量呈正相關[3]，較無水乙醇對神經叢的損傷作用更為明顯，但需要長時間的累積。

本研究中盡管沒有患者達到疼痛完全緩解，但術后1周CPN組和術后4周CPR組分別有75.0%和65.2%的患者達到疼痛部分緩解，且兩組患者的VAS評分及嗎啡使用量較術前均顯著下降，隨訪期間也維持在較低水平。兩組患者術后僅發生輕度的消化道反應，經非手術治療后緩解，均未發生嚴重并發癥，提示CPN和CPR術對于晚期胰腺癌患者的頑固性腹痛具有較好的緩解效果且安全可行。

Levy等[4]、Gunaratnam等[10]報道，盡管CPN術前先予以布比卡因預防，術后仍會出現腹痛一過性加重。本課題組前期的前瞻性研究[11]及本研究均發現腹腔神經節直接植入125I粒子后部分患者會出現持續約1周的疼痛加重，但最后都獲得了滿意的遠期止痛效果，其原因有待進一步探討。

參 考 文 獻

[1] Chak A. What is the evidence for EUS-guided celiac plexus block/neurolysis?[J]. Gastrointest Endosc, 2009,69:S172-S173. DOI: 10.1016/j.gie.2008.12.022.

[2] 王凱旋, 金震東, 王東,等. 內鏡超聲引導下125I粒子腹腔神經節植入術治療晚期胰腺癌腹痛的初步研究[J]. 中華消化內鏡雜志, 2012,29(12):665-668.

[3] 王凱旋, 金震東, 湛先保,等. 內鏡超聲引導下125I粒子腹腔神經節照射近期安全性評價的實驗研究[J]. 中華消化內鏡雜志, 2008,25(11):591-596.

[4] Levy MJ, Topazian MD, Wiersema MJ, et al. Initial evaluation of the efficacy and safety of endoscopic ultrasound-guided direct Ganglia neurolysis and block[J]. Am J Gastroenterol, 2008,103(1):98-103. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01607.x.

[5] Seflin RC, Mendoza TR, Nakamura Y, et al. When is cancer pain mild, moderate or severe? Grading pain severity by its interference with function[J]. Pain, 1995,61(2):277-284.

[6] Penman ID, Gilbert D. Basic technique for celiac plexus block/neurolysis[J]. Gastrointest Endosc, 2009, 69:S163-S165. DOI: 10.1016/j.gie.2008.12.036.

[7] Yan BM, Myers RP. Neurolytic celiac plexus block for pain control in unresectable pancreatic cancer[J]. Am J Gastroenterol, 2007,102(2):430-438. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2006.00967.x

[8] Obstein KL, Martins FP, Thompson CC, et al. Endoscopic ultrasound-guided celiac plexus neurolysis using a reverse phase polymer[J]. World J Gastroenterol, 2010,16(6):728-731.

[9] Penman ID, Rosch T. EUS 2008 working group document：evaluation of EUS-guided celiac plexus neurolysis/block(with video)[J]. Gastrointest Endosc, 2009,69:28-31.

[10] Gunaratnam NT, Sarma AV, Norton ID, et al. A prospective study of EUS-guided celiac plexus neurolysis for pancreatic cancer pain[J]. Gastrointest Endosc, 2001,54(3):316-324.

[11] Wang KX, Jin ZD, Du YQ, et a1. EUS-guided celiac ganglion irradiation with iodine-125 seeds for pain control in pancreatic carcinoma: a prospective pilot study[J]. Gastrointest Endosc, 2012,76(5): 945-952. DOI: 10.1016/j.gie.2012.05.032.