立體定向放療再程治療局部晚期復發胰腺癌的療效分析

沈鈺新 朱曉斐 居小萍 曹洋森 清水汪 曹飛 耿楊楊 趙憲芝 方芳 賈臻 顧蕾 張火俊

胰腺癌作為一種起病隱匿、預后差的惡性腫瘤，約80%的患者初診時已經無法接受根治性手術治療[1-2]。立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)周期短、毒性反應低，且能安全有效地聯合化療，近年來已成為提高胰腺癌局部控制率的重要手段。針對常規外照射后復發的胰腺癌患者，SBRT能夠在一定程度上提高局部控制率以及生存期，并且毒性反應可耐受[3]。本研究回顧性分析接受SBRT再程治療的局部晚期復發胰腺癌患者病例資料，評估其安全性及有效性。

資料與方法

一、病例資料

收集2014年至2017年間上海長海醫院連續收治的7例SBRT再程治療的胰腺癌患者。入組標準：(1)經細胞學或組織學確認的胰腺惡性腫瘤，或由多學科專家討論后慎重做出臨床診斷的胰腺癌[4]；(2)根據美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)2017修訂胰腺癌國際TNM分期第8版，初診為Ⅲ期的胰腺癌；(3)在長海醫院放療中心進行首程以及再程SBRT治療；(4)影像學檢查確認為照射野內復發，且無十二指腸壁或胃壁黏膜層浸潤。排除標準：(1)復發同時伴有遠處轉移；(2)再程放療前接受胰腺相關手術治療。

二、SBRT治療設備及計劃參數

全部患者兩次SBRT均采用G4系統射波刀?(Accuray Incorporated，Sunnyvale，CA)進行治療，16排大孔徑螺旋CT模擬機?(Philips Incorporated，Amsterdam，NED)進行定位。固定裝置為真空袋體模，7例患者均接受計劃CT以及胰腺實質增強CT(碘克沙醇對比劑80～100 ml，注射速度2.0～2.5 ml/s，延時45～55 s)定位。掃描范圍包括整個胰腺及病灶上下10 cm的范圍，CT層厚及圖像重建均為1.5 mm。

治療計劃腫瘤靶區(gross tumor volume, GTV)包括兩相CT可見病灶的位置和范圍，臨床靶區(clinical target volume, CTV)等同于GTV，計劃靶區(planning target volume, PTV)包含CTV以及CTV外擴2～5 mm的體積。對于緊鄰危及器官(如十二指腸)的腫瘤患者，CTV在該方向外擴體積酌情減小。危及器官限制劑量參考美國醫學物理學家協會(American Association of Physicists in Medicine, AAMP) TG101報告以及Grimm等[5]的報道。

三、觀察指標及評價方法

總生存期(overall survival，OS)定義為從接受SBRT開始到患者死亡的時間。OS-1、OS-2分別為首程以及再程SBRT后的總生存期。局部無復發生存期(locally relapse-free survival, LFRS)定義為從開始執行SBRT到出現疾病局部進展或因任何原因導致死亡的時間。LFRS-1、LFRS-2分別為首程以及再程SBRT后的局部無復發生存期。兩次SBRT療效評估均參照實體腫瘤的療效評價標準1.1版(RECIST v1.1)。疼痛評價采用數字評分法(numerical rating scale，NRS)。所有不良事件采用美國國立癌癥所常見不良事件術語標準(NCI CTC-AE)4.03版進行評估。

四、統計學處理

所有數據均采用SPSS 20.0統計軟件包處理。生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用兩配對樣本非參數Wilcoxon秩檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

7例患者中男性5例，女性2例，年齡47～70歲，中位年齡66歲；腫瘤部位：胰頭部3例，胰頸部1例，胰體部3例；腫瘤TNM分期：T2 1例、T4 6例，N1 2例、N2 1例，均為M0。病理診斷：2例腺癌，1例腺鱗癌，1例細胞學檢查找到癌細胞。

二、治療方案

SBRT等劑量線范圍為63%～75%處方劑量，中位值為68%，危及器官組織限量見表1。

首程SBRT(SBRT_1st)治療中，7例患者腫瘤中位PTV體積為45.5 cm3(15.6～181.8 cm3)。6例患者接受5次分割SBRT，1例患者因腫瘤體積較大接受7次分割治療。中位總處方劑量為35 Gy，中位生物有效劑量(biologically effective dose, α/β=10，BED10)為59.5 Gy(52.5～65.5 Gy)。

表1 7例患者立體定向放療危及器官受照劑量

注：SBRT_1st：首程SBRT；SBRT_2nd：再程SBRT；Dmax：最大受照劑量；Dmean：平均受照劑量

再程SBRT(SBRT_2nd)治療時腫瘤中位PTV體積為21.8 cm3(13.3～64.0 cm3)。4例患者接受5次分割SBRT，1例患者分割次數為6次，余2例為8次。再程SBRT中位總處方劑量為31 Gy，中位BED10為45.8 Gy(40.6～60.9 Gy)。兩次SBRT治療時間間隔中位值為10個月(6～25個月)。

除1例患者拒絕化療外，其余6例患者治療過程中均接受至少6個周期的序貫化療，其中1例于SBRT再程治療后4個月因CA19-9再次升高要求行姑息性手術治療。7例患者具體治療方案見表2。

表2 7例患者立體定向放療及伴隨治療方案

注： -：未接受伴隨治療；GEMOX：吉西他濱+奧沙利鉑；S-1：替吉奧；GEM：吉西他濱；CAP：卡培他濱；Nimotuzumab：尼妥珠單抗

三、生存分析

隨訪截止2017年12月，7例患者中4例死亡，3例存活，分別隨訪31、32、38個月。7例患者中位OS-1為30個月(15～38個月，圖1A)，18、24、36個月生存率分別為71.4%、57.1%、42.9%。接受再程SBRT治療后7例患者中位OS-2為13個月(9～20個月，圖1B)，12、18個月總生存率分別為71.4%、47.6%。

圖1 7例患者首程SBRT(1A)及再程SBRT(1B)后生存曲線

7例患者接受首程SBRT治療后中位LFRS-1為10個月(6～25個月，圖2A)，6、12、18個月局部無復發生存率分別為85.7%、42.9%、28.6%。再程SBRT治療后1例患者隨訪至11.5個月尚未發生局部進展，2例患者分別于治療后2、11個月發生肝轉移。全部患者SBRT再程治療后中位LFRS-2為11個月(6～15個月，圖2B)，6、12個月局部無復發生存率分別為71.4%、21.4%。

圖2 7例患者首程SBRT(2A)及再程SBRT(2B)后LFRS曲線

四、療效評估

1．RECIST評估：7例患者初診時中位靶區最長徑為31 mm(22～46 mm)。首程SBRT治療后1個月1例(14.3%)患者部分緩解(partial response, PR)，6例(85.7%)疾病穩定(stable disease, SD)；治療后3個月4例(57.1%)PR，3例(42.9%)SD；治療后6個月4例(57.1%)維持PR，2例(28.6%)維持SD，1例(14.3%)未接受化療的患者出現局部復發。

再程SBRT治療前7例患者腫瘤中位最長徑為28 mm(13～43 mm)，治療后1個月7例患者均SD；治療后3個月3例(42.9%)PR，4例(57.1%)維持SD；治療后6個月6例評估同前，1例(14.3%)出現病情進展(progression disease, PD)。該患者接受首程SBRT治療后1個月腫瘤最長徑縮小45.7%，達到PR。再程治療后4個月CA19-9再次升高，腫瘤評估為SD，患者強烈要求下接受姑息性手術治療，術后2個月出現術區種植轉移，導致局部控制失敗，術后5個月患者死亡。

2．CA19-9水平變化：7例患者接受首程SBRT治療后1、3個月，CA19-9水平顯著下降(P=0.043，P=0.068)，接受再程SBRT治療后1、3個月，CA19-9水平也隨時間延長顯著下降(P=0.018，P=0.043)，差異均有統計學意義(圖3)。再程治療后未接受化療患者的CA19-9水平同樣顯著下降。

圖3 7例患者兩次SBRT治療前后CA19-9變化

3．疼痛程度變化：全部患者SBRT治療前均存在不同程度的上腹痛，NRS疼痛評分中位值為5分(3～7)。首程SBRT治療后1個月疼痛明顯好轉，NRS評分顯著下降(0～2分，P=0.017)，其中5例首程SBRT結束時疼痛消失。1例治療前為7分，首程SBRT治療結束時為4分，治療后1個月繼續下降至2分。再程SBRT治療前7例患者NRS評分中位值為5分(0～7分)，治療后1月NRS評分顯著降低(0～4分，P=0.026)，其中4例治療結束時疼痛消失，2例治療后1個月疼痛明顯好轉，1例疼痛較前好轉，但仍影響睡眠(圖4)。

圖4 7例患者兩次SBRT治療前后NRS評分變化

4．安全性：全部患者兩次SBRT治療中均未出現3級或3級以上的不良事件。首程SBRT治療期間1例患者出現2級惡心、嘔吐，1例患者出現1級乏力，余5例患者無放療相關不良事件。再程SBRT治療期間5例患者出現1級急性反應，主要表現為惡心(4例)、腹瀉(1例)、乏力(2例)，2例患者出現2級急性反應，分別為腹瀉、骨髓抑制，未出現晚期不良反應。

討 論

胰腺癌起病隱匿，預后差。因胰腺癌初診患者中僅約20%患者有機會接受根治性手術治療，因此放療成為提高胰腺癌患者局部控制率的重要手段[6]。但由于胰腺腫瘤位置的特殊性，常規外照射毒性反應大、治療周期長，時常影響到全身化療的應用，進而影響生存獲益[7]。

SBRT能夠提高靶區分次劑量，降低周圍危及器官的劑量，可以有效地提高腫瘤局部控制率及降低不良反應[8]，改善患者的總生存[9-10]，同時能安全有效地聯合化療治療[11]。2017年Petrelli等[12]對19項SBRT治療局部晚期胰腺癌的臨床研究進行薈萃分析，1 009例患者的中位生存期為17個月，1年生存率為51.6%。而常規外照射聯合吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎的放化療綜合治療患者的中位生存期僅為8～11個月[13]。

腫瘤局部控制失敗是影響胰腺癌患者生存以及生活質量的重要因素[14]。即使初診為早中期能夠接受根治性手術治療的患者，不可切除的局部復發同樣嚴重影響其生存。對于既往接受過放療的局部復發胰腺癌患者，SBRT能夠提高其生活質量，延長生存期。Lominska等[3]回顧性分析14例常規外照射治療后出現局部復發并接受SBRT治療的胰腺癌患者，中位OS為5.9個月，SBRT中位劑量22.5 Gy/3-5 fx，其中2例接受了分割照射的患者發生3級晚期胃腸道不良反應(腸梗阻、胃穿孔)。Wild等[15]報道18例患者，接受中位劑量25 Gy的5分割SBRT，中位OS為8.8個月，1例患者發生3級晚期胃腸道不良反應(腸梗阻)。Dagoglu等[16]報道30例既往接受放療(包括常規外照射、SBRT以及挽救性放療)的胰腺癌復發患者再次行SBRT治療，其中Ⅰ、Ⅱ期患者14例，Ⅲ期患者16例，中位OS為14個月，復發后SBRT中位劑量為25 Gy/5 Fx， 2例患者出現3級急性不良反應(胃腸道出血及疼痛)，2例患者出現3級晚期不良反應(腸梗阻)。Koong等[17]對28例常規外照射后出現復發的胰腺癌行SBRT治療，其中9例患者接受單次分割SBRT，14例患者接受5次分割SBRT，中位OS為8.5個月，6例患者出現2、3級不良反應，其中4例接受單次分割SBRT治療。以上研究提示多次分割的SBRT不良反應可耐受，同時對既往接受常規外照射的胰腺癌患者有一定的生存獲益。

目前SBRT已經逐漸代替常規外照射，成為胰腺癌，特別是局部晚期胰腺癌的重要局部控制手段。既往研究中僅Dagoglu報道9例患者首程以及再程放療均為SBRT治療，但并未單獨闡述這9例患者的分期、生存以及不良反應。本研究收集了7例Ⅲ期胰腺癌患者，首程與再程放療均采用SBRT。中位總OS為30個月，再程SBRT治療后中位OS為13個月，較既往研究的總體生存時間長，其原因可能是本研究再程SBRT治療的中位劑量為31 Gy，較文獻報道偏高，因此明顯提高了局部控制率，改善患者預后。此外，本組患者未出現3級或3級以上不良反應，再程SBRT治療后1個月多數患者(6/7)疼痛明顯好轉， CA19-9明顯下降， 3例未接受序貫化療的患者的CA19-9同樣呈現顯著下降趨勢。

綜上所述，對于局部晚期胰腺癌SBRT治療后照射野內復發的患者，再程SBRT治療能夠提高患者的局部控制率，延長生存期，改善患者生活質量，且不良反應可耐受，可能成為胰腺癌復發患者有效的治療方式。

參 考 文 獻

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