重癥急性胰腺炎合并腹腔出血的處理

吳景奕 毛恩強

隨著早期“強化治療方案”理念的深入，重癥急性胰腺炎(SAP)的救治成功率增至85%～90%，但余下的10%～15%患者仍未能痊愈[1]。其主要原因之一是早期(72 h內)發生急性腎功能衰竭(acute renal failure, ARF)和感染期的處理不當。而ARF導致死亡率增加的原因是腹腔及腹膜后大出血。

一、腹腔出血的發病機制

1．中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophilelastase, PMNE)裂解血管壁的彈性纖維：急性胰腺炎(AP)早期胰腺腺泡自我激活釋放的酶中，PMNE既是加重胰腺損傷的重要介質，又是粒細胞過度激活和炎癥反應的重要標志物。PMNE主要水解彈性纖維從而損傷胰周血管壁中的彈性蛋白導致出血，其活性是胰源性彈性蛋白酶的100倍。大血管管壁損傷后，尤其是動脈，隨著血壓的搏動而發生假性動脈瘤破裂出血。同樣，嚴重的腹腔感染導致的大量中性粒細胞激活是引發腹腔出血的前提條件。

2．血管脆性增加：急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)時大量尿素氮、肌酐等物質沉淀在微血管壁上導致血管脆性增加，表現為清創手術時創面滲血非常嚴重。此外，若患者既往有自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、血管炎等，使動脈周圍纖維組織增生變性而造成血管基礎結構發生改變，脆性增加，一旦合并重癥AP則出血風險顯著增加。

3．全身炎癥反應啟動凝血功能障礙：SAP早期的全身炎癥風暴釋放大量促炎因子，如TNF-α、IL-6、血小板活化因子等，導致內皮細胞損傷，血管內微血栓形成。如不阻止這一惡性循環可造成凝血因子消耗和血小板下降，全身出血風險增加。此外，在酒精性AP時肝功能損傷致凝血因子合成能力下降也是出血的危險因素之一。

4．手術及其他操作損傷：手術后即時發生的出

(毛恩強，醫學博士、教授、博士生導師。現任上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院急診科主任。長期從事內科、外科等急危重病的臨床與科研工作，具有豐富的臨床經驗，倡導以臟器功能保護為核心的“救”與“治”的高度統一。尤其是在膿毒癥以及重癥胰腺炎治療方面具有許多獨到的見解。曾獲得中華醫學科技進步一等獎、教育部科學技術進步二等獎、上海科技進步一等獎等獎項。發表醫學論著、論文140余篇，其中第一作者、通訊作者的SCI文章30余篇。獲得國家級、市級科研等科研課題15余項。)

血與手術時過度清除胰腺尚未脫落的壞死組織有關。此外，血管骨骼化后缺乏脂肪保護、術后病灶處殘余感染及壞死組織脫落、反復的壞死組織清除和引流管的壓迫同樣也是導致出血的原因。內鏡和微創操作清除壞死組織過程中也存在損傷血管和剝脫組織的情況。

5．其他：其他出血的原因包括連續血液凈化過程中肝素抗凝不當，某些特殊疾病(血友病、梅毒等)先天性凝血功能異常或疾病對血管本身存在炎癥損傷等，都可在AP的病程中出血。

二、腹腔出血分類

SAP相關的腹腔出血大致可分為消化道出血和腹腔內出血兩類。

1．消化道出血：臨床表現主要有嘔血、黑便等，通常胃腸道出血超過500 ml/d。常見消化道出血病因有區域性門脈高壓引起的胃底靜脈曲張出血、應激性潰瘍出血和ERCP術后損傷引起的膽道出血，均屬于上消化道出血；在感染期也會并發下消化道出血，其常見原因是腸道真菌感染，尤其是曲霉菌感染。曲霉菌侵襲腸黏膜的小血管而引發出血，它多為腸黏膜下小靜脈出血，對血流動力學的影響較為緩慢，一旦發生黏膜下小動脈出血則易引發血流動力學的急性異常。脾靜脈回流受阻是胰源性門脈高壓的主要原因，表現為脾臟腫大和脾胃區靜脈曲張，而對肝功能和門靜脈沒有影響，且食管下段靜脈曲張并不明顯，這是胰源性門脈高壓的主要病理特征[2]。SAP早期應激導致多臟器功能障礙可造成胃酸分泌增加，胃黏膜屏障破壞，引發急性胃黏膜潰瘍出血，平均發病率在8%左右，原發病越重，其發生率越高。應激性潰瘍以胃底胃體為主，表現為多發性糜爛潰瘍，潰瘍深度可至黏膜下層，甚至達漿膜層。SAP如存在入住ICU時間>1周、機械通氣>48 h或多臟器受損等高危因素，可預防性應用黏膜保護劑防止消化道出血[3]。ERCP作為膽源性胰腺炎祛除病因的重要手段，雖然早期術后出血發生率不高，但仍不容忽視，其中高血壓和嵌頓結石是出血的危險因素[4]。術前完善準備，控制血壓，術中規范操作和有效止血，避免乳頭括約肌切開，配合止血藥物等可降低術后出血的發生率。下消化道出血最為多見是侵襲性腸道真菌感染，另外也偶遇結腸漏導致的腸壁血管損傷引起的下消化道大出血。

2．腹腔內出血：臨床上出現新發腹痛腹脹癥狀，無法解釋的血紅蛋白急劇下降伴血流動力學不穩定，影像學提示有出血征象(低密度增強影)均可診斷為腹腔內出血。病因主要有胰腺壞死膿腫或假性囊腫對血管的腐蝕，包括囊腫內出血以及假性動脈瘤破裂等。假性動脈瘤在胰腺炎出血并發癥中占4%～10%，常發生在AP發病后3～4周，但時間長短不一，有病案報道AP合并右肝動脈假性動脈瘤是在起病1年后復發時發現[5]。出血方式有胃腸內破裂、腹腔內破裂、腹膜后破裂和囊腔內破裂。明確診斷直接關系到治療方式的選擇。數字減影血管造影(digital subtracted angiography，DSA)是確診假性動脈瘤出血的重要手段，當出血量>0.5 ml/min時可發現造影劑外滲；假性囊腫內出血見于胰腺炎后期包裹的胰液侵犯大血管，酒精性胰腺炎時假性囊腫內出血是出血并發癥的常見形式。腹腔內出血可分為創面滲血、外科出血和凝血功能障礙3類。彌散性創面滲血包括手術中創面滲血和手術后引流管滲血，屬于亞急性出血，但可以導致血流動力學異常，最終患者因為無法止血而發生彌散性血管內凝血(DIC)死亡。外科出血(血管性出血)主要包括胰腺清創引流術時因清創范圍過廣或保護不當造成的醫源性損傷，引流管位置不佳、感染積聚導致的出血復發，外科換藥操作導致的血管損傷等。通常需要外科干預止血或DSA下栓塞止血。腹腔出血盡管發病率較低，但一旦出血，病死率相當高。據瑞典隆德醫院報道[6]，AP總體出血率為1.4%～14.5%，大出血死亡率為34%～52%。腹腔出血部位常見于脾動脈、胃十二指腸動脈、胰十二指腸動脈、腸系膜上動脈、胃網膜動脈、橫結腸系膜血管等。印度的研究報道[7]，AP大約有6.2%的出血率，大多為男性，AP發病至出血平均為27 d。出血的高危因素為胰腺壞死、膿毒癥、液體積聚和器官功能衰竭。假性動脈瘤出血應用DSA治愈率高，單純出血致死的比例不高，感染引起的多器官功能障礙綜合征(MODS)依然是死亡的主要原因。彌漫性血管內凝血功能障礙主要是因為感染導致的DIC。嚴重感染和創面滲血、外科出血等均可導致。一旦發生，預后不良。

三、預防與治療

1．創面滲血和外科出血的處理

(1)防止急性反應期發生ARF。ARF是導致創面滲血和外科出血最為常見的原因，即使腎臟功能完全恢復后，在感染期手術時仍可發生出血，因此必須積極預防ARF的發生。急性期發生ARF的最主要原因是液體復蘇延遲或過度液體復蘇引發的急性腹腔間隔室綜合征。早期規范化地按照SAP“強化治療方案”進行治療是防止ARF的關鍵。急診反應期的控制性液體復蘇策略既解決了容量缺乏，又防止了液體型的腹腔高壓。其他措施還包括早期腸內營養和腹腔引流，減少腸道菌群易位和炎癥刺激，有效避免后期胰腺感染發生，降低感染腐蝕血管的可能。一旦發生ARF則必須開始預防出血。上海瑞金醫院的治療策略[8]是在SAP合并AKI時開始給予Vit C 10～50 g/d和烏司他丁100萬U/d，持續至腎功能恢復后1周，圍手術期應用1周，同時應用血液透析控制血肌酐<300 μmol/L可減少術后創面滲血。烏司他丁在SAP腹腔出血的并發癥中可能起到保護的作用，但仍需大樣本臨床研究證實。

(2)防止醫源性損傷。無論哪種外科操作介入治療均應當防止醫源性損傷血管，尤其是經內鏡行胃假性囊腫穿刺置管引流術時一定注意避開胃壁的血管區，防止導致致命性大出血。而選擇合理的手術時機、良好的手術技巧和術后引流管的規范管理是防止血管損傷的關鍵。每一個階段的手術技巧均不一致，但損傷控制性手術的理念應貫穿于全病程[9]。2～3周內由于腹腔組織水腫、胰酶腐蝕而致組織高度脆弱，手術時極易撕破，造成大出血，且難以止血。3周或4周后由于胰外侵犯的包裹、壞死組織感染等進一步侵襲破壞周圍大血管，一旦清除這些壞死組織或假性囊腫則可能造成術后腹腔大出血的危險。原則上不建議術中過多清除附著在大血管壁上的組織。

(3)出血處理方法。止血主要方法包括開腹手術、床邊直視下止血、DSA等。開腹手術創傷大，但便捷徹底，適合動、靜脈出血的治療，但麻醉后常常找不到出血部位而導致反復手術。可以在術中短時間應用去甲腎上腺素提升血壓而找到出血部位。如果腹腔敞開，可以直接在床邊栓塞。DSA不僅可以實時發現出血部位，明確診斷，還可通過栓塞動脈起到治療作用，相對于創傷及風險較大的手術治療，經導管動脈栓塞簡便微創，是AP合并假性動脈瘤出血的首選緊急治療方案。栓塞材料以彈簧圈為主，其優點為定位釋放準確，不易再通且能保留正常動脈分支[10]。但對于靜脈出血以及多處動脈出血者則不適合進行導管動脈栓塞，同時股動脈穿刺操作不當會有后腹膜血腫，反復動脈栓塞容易造成所支配臟器供血不足，引起胃腸道壞死等并發癥。

2．消化道出血的處理：對于消化道出血來說，明確出血部位是治療的關鍵。急診內鏡對此有幫助，但是關鍵在于預防。

(1)應激性潰瘍。急性反應期主要是盡早應用質子泵抑制劑預防應激性潰瘍或聯合應用生長抑素。

(2)胰源性門脈高壓。早期控制胰腺炎癥可使部分脾靜脈血栓消退，降低門脈壓力。對于單純胃底靜脈曲張的患者一般采取非手術治療。對無法控制的活動性出血可采用DSA下脾動脈栓塞、手術結扎脾動脈或切除脾臟。是否實施預防性脾切除尚有爭議，但對于胃鏡下異常粗大的靜脈曲張，日后破裂出血風險很大，尤其是長期飲酒患者應考慮預防性脾切除[11]。 對于血流動力學穩定、無活動性出血癥狀的患者建議非手術治療，給予輸血支持、全身應用血凝酶及氨基苯酸等止血藥物。

(3)侵襲性真菌感染導致的消化道出血。真菌感染可累及任何一段消化道，以下消化道多見。對原因不明的亞急性消化道出血應經驗性給予口服和(或)靜脈抗真菌藥物治療。對于凝血異常導致的出血，在出血控制的情況下盡量減少晶體攝入，注意患者保溫，糾正酸中毒、維持水電解質和酸堿平衡，避免死亡三角發生。同時根據凝血情況適當補充凝血因子，糾正凝血障礙。難治性出血若無條件手術可應用活化Ⅶ因子止血[12]。

3．DIC處理：單純的DIC極為少見，常常源于其他類型未控制的出血所致。但也有嚴重感染失控導致的DIC。此時唯一治療方法是肝素和(或)血液凈化，但必須在充分外科引流基礎之上。

總之，SAP合并腹腔出血是一種罕見卻十分致命的并發癥，早期合理規范的治療是避免出血的關鍵。治療上由于病因復雜，需要依靠消化內科、重癥醫學、放射介入科、外科等多學科力量綜合診治。

參 考 文 獻

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