活血補(bǔ)腎方聯(lián)合激素治療狼瘡性腎炎的療效觀察

陳海鶯 ，陳法憲 ，陳海燕

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007； 2.湖南省常德市石門縣磨市鎮(zhèn)王官橋衛(wèi)生室，湖南常德 415314； 3.湖南省常德市石門縣計(jì)劃生育和婦幼保健院，湖南 常德 415300）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是臨床常見的自身免疫性疾病，隨著疾病的發(fā)展，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)和器官，對腎臟的影響達(dá)100%[1]。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是SLE的常見并發(fā)癥，發(fā)病率為40% ～75%，是SLE患者死亡的主要原因之一[2]。目前，西醫(yī)常采用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、來氟米特、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等藥物治療LN，而免疫抑制劑沖擊療法效果雖然良好，但對人體免疫系統(tǒng)損傷較大，若長期服用會逐漸出現(xiàn)較多的毒副作用[3]。此外，某些患者存在糖皮質(zhì)激素抵抗，效果更不理想。活血補(bǔ)腎方是陳法憲醫(yī)師治療LN的常用經(jīng)驗(yàn)方，經(jīng)過多年的運(yùn)用，效果顯著。LN主要表現(xiàn)為蛋白尿與水腫，久病必瘀，故用活血補(bǔ)腎之法，聯(lián)合西藥，可更好地控制LN的進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量。本研究中擬采取隨機(jī)對照法觀察活血補(bǔ)腎方治療LN的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《美國風(fēng)濕病協(xié)會1997年系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；SLE活動(dòng)評分（SLEDAI）≥5分；腎功能異常；中醫(yī)辨證為腎虛血瘀證；年齡在18～65歲；本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署受試知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

排除標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)腎功不全尿毒癥期、腎病綜合征等嚴(yán)重危急病癥；合并其他疾病，如心腦血管疾病、腫瘤、精神病等；妊娠或哺乳期。

病例選擇與分組：選擇湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科2016年8月至2017年7月收治的LN患者62例，年齡21～55歲，平均36.1歲。按入院就診或住院順序，隨機(jī)分為對照組32例和試驗(yàn)組30例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可經(jīng)性，詳見表1。

1.2 方法

對照組患者口服甲潑尼龍片（商品名美卓樂，Pfizer Italis.r.l公司，進(jìn)口藥品注冊證號 H20150245，規(guī)格為每片 4 mg）0.5 mg/（kg·d），每日 1 次，晨起頓服；同時(shí)，給予注射用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020857，規(guī)格為每支0.2 g）靜脈滴注，第1天 0.4 g、第 2天 0.6 g溶于 0.9%氯化鈉注射液100 mL，每4周1次，共治療12周。如出現(xiàn)相關(guān)癥狀給予相應(yīng)對癥治療。試驗(yàn)組患者在對照組基礎(chǔ)上加用活血補(bǔ)腎方（熟地黃20 g，山藥15 g，山萸肉15 g，茯苓15 g，澤瀉 10 g，紅花 10 g，桑寄生 15 g，丹參 15 g，牛膝 15 g，女貞子 15 g，紅紫草 15 g，桂枝 10 g，桃仁 10 g，甘草 5 g），隨證加減，每天1劑，冷水浸泡20 min，武火煲開后改文火繼續(xù)熬40 min，得400～500 mL藥液，分早晚2次溫服。共治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

分別于受試前及治療結(jié)束后檢測1次觀察指標(biāo)，中醫(yī)癥狀評分；24 h尿蛋白定量；腎功能檢測包括肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）；免疫學(xué)指標(biāo)包括 IgG、補(bǔ)體 C3、補(bǔ)體C4；狼瘡活動(dòng)積分（SLEDAI）評分；抗ds-DNA滴度。

中醫(yī)癥狀評分參考2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]。緩解，主要癥狀、體征改善率≥70%；顯效，主要癥狀、體征改善率50% ～70%；有效，主要癥狀、體征改善率30% ～50%；無效，主要癥狀、體征改善率＜30%。以前三者之和為總有效。蛋白尿臨床療效主要參考衛(wèi)生部2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]制訂。臨床控制，尿常規(guī)檢查蛋白轉(zhuǎn)陰性，或24 h尿蛋白定量正常；顯效，尿常規(guī)檢查蛋白減少2個(gè)+，或24 h尿蛋白定量減少≥40%；有效，尿常規(guī)檢查蛋白減少1個(gè)+，或24 h尿蛋白定量減少＜40%；無效，尿蛋白無減少或增加。以前三項(xiàng)合計(jì)為總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)，同組比較采用配對樣本 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。治療期間，對照組中有1例患者因工作原因無法繼續(xù)配合完成研究，自行退出。對照組中20例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，總發(fā)生率為64.52%，其中消化道反應(yīng)13例，主要表現(xiàn)為惡心（9例）、食欲降低（2 例）、腹瀉（1 例）、嘔吐（1 例）；試驗(yàn)組出現(xiàn)腹瀉 8例，總發(fā)生率為26.67%。經(jīng)對癥治療后癥狀改善，兩組不良事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.651，P=0.003 ＜ 0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患者蛋白尿療效比較[例（%）]

表4 兩組患者免疫指標(biāo)比較（±s，g/L）

表4 兩組患者免疫指標(biāo)比較（±s，g/L）

注：與本組治療前相比，t=2.069，3.594，3.679，*P=0.043，0.001，0.001＜0.05；與對照組治療后相比，t=2.019，#P=0.048＜0.05。

組別 時(shí)間IgG 補(bǔ)體C3補(bǔ)體C4對照組試驗(yàn)組（n=30）治療前（n=32）治療后（n=31）治療前治療后15.22 ±4.97 13.16 ±3.66 15.45 ±5.28 11.34 ±3.37*#0.61 ±0.32 0.76 ±0.25*0.63 ±0.28 0.85 ±0.17*0.12 ±0.07 0.14 ±0.10 0.12 ±0.09 0.13 ±0.06

表5 兩組患者腎功能變化比較（±s）

表5 兩組患者腎功能變化比較（±s）

注：與本組治療前相比，t=2.069，7.752，8.442，10.749，*P ＜ 0.01；與對照組治療后相比，t=2.650，4.075，#P=0.010＜0.01。

組別對照組試驗(yàn)組（n=30）時(shí)間治療前（n=32）治療后（n=31）治療前治療后BUN（mmol/L）9.93 ±1.47 7.42 ±1.06*9.72 ±1.68 6.73 ±0.97*#SCr（μmol/L）166.2 ± 16.71 142.6 ± 11.39*169.5 ± 14.75 129.1 ± 14.36*#

表6 兩組患者ds-DNA、血沉及SLEDAI評分比較（±s）

表6 兩組患者ds-DNA、血沉及SLEDAI評分比較（±s）

注：與本組治療前相比，t=2.349，2.032，4.060，3.446，*P ＜0.002，＜ 0.047，＜ 0.001，＜0.001。

組別對照組試驗(yàn)組（n=30）時(shí)間治療前（n=32）治療后（n=31）治療前治療后ds-DNA（IU/mL）29.7 ± 7.1 24.2 ± 6.3*28.9 ± 6.8 20.3 ± 9.4*血沉（mm/h）15.1 ± 3.3 14.8 ± 3.1 15.2 ± 3.2 15.1 ± 3.4 SLEDAI評分（分）12.4 ± 6.1 9.4 ± 5.6*12.7 ± 6.8 7.5 ± 4.7*

3 討論

狼瘡腎屬祖國醫(yī)學(xué)“陰陽毒”“蝴蝶斑”等疾病范疇，發(fā)病率較高，涉及五臟，與脾腎最密切，故先天稟賦不足、后天失于調(diào)養(yǎng)為發(fā)病的重要條件之一。有醫(yī)家更著重強(qiáng)調(diào)，狼瘡腎在腎虛和熱毒基礎(chǔ)上的瘀熱互結(jié)證[6]，因此水飲、瘀血、內(nèi)熱、腎虛四者相互影響，故遷延難治，容易復(fù)發(fā)。西醫(yī)認(rèn)為，高免疫球蛋白、低補(bǔ)體是SLE及LN患者活動(dòng)期的標(biāo)志之一[7]。目前，免疫抑制劑是治療LN的主要藥物之一。由于水鈉潴留、神經(jīng)精神癥狀、庫欣綜合征、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)太多[8]，因此多采用中醫(yī)藥聯(lián)合激素或免疫抑制劑療法，同時(shí)減少不良反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)率，其療效已得到證實(shí)[9-10]。

LN患者多先天稟賦不足，后天失于調(diào)養(yǎng)，而呈現(xiàn)“腎陰虧虛，瘀血阻絡(luò)”的病理表現(xiàn)，長期使用激素，導(dǎo)致機(jī)體陰虛陽亢，腎陰不足，故需給予六味地黃丸、知柏地黃丸等滋陰降火[11]。因此，采用補(bǔ)腎滋陰、化瘀通絡(luò)的治法治療，以期在改善癥狀的同時(shí)，降低患者不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。活血補(bǔ)腎方中以六味地黃湯為底方，著重加入活血化瘀通絡(luò)之品。現(xiàn)代藥理研究顯示，熟地黃有效成分可抗氧化作用延緩細(xì)胞老化，可增加血紅蛋白濃度及血紅細(xì)胞數(shù)量[12]，減少腎性貧血；山藥[13]、山萸肉[14]的有效成分有增強(qiáng)免疫的作用。

本研究結(jié)果顯示，患者服用本方后，能減少免疫抑制劑和激素所致的毒副作用，約在12周時(shí)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)下降，說明活血補(bǔ)腎方能在治療LN起到一定作用。同時(shí)，能減緩西藥對腎臟的毒性，延緩腎功能損害尤其是肌酐的升高，對腎臟保護(hù)有一定的臨床意義。這與文獻(xiàn)[15-16]結(jié)果類似。“補(bǔ)腎滋陰，化瘀通絡(luò)”方法治療LN效果頗佳，不僅從臨床角度驗(yàn)證了“久病必瘀”“血不利則為水”的中醫(yī)經(jīng)典理論，同時(shí)也為活血補(bǔ)腎法治療LN提供了一定的臨床基礎(chǔ)。

本研究的不足之處在于：首先，采用中西藥結(jié)合的試驗(yàn)組患者的ds-DNA，SLEDA評分及補(bǔ)體C3雖有降低，但與對照組差異不明顯，可能與樣本量小有關(guān)；其次，活血補(bǔ)腎方并未在補(bǔ)體C4及血沉2個(gè)指標(biāo)方面起到改善作用，其原因可能有活血補(bǔ)腎方未改善補(bǔ)體C4及血沉的功能；樣本量太小，無法體現(xiàn)出差異。未來應(yīng)加大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究，并進(jìn)行相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)，繼續(xù)探討活血補(bǔ)腎方治療LN的具體作用機(jī)制。

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