鞘內注射甲氨蝶呤聯合地塞米松治療神經精神性狼瘡臨床研究*

周 喬，劉 建，吳曉丹

（四川省人民醫院風濕免疫科，四川成都 610071）

神經精神性狼瘡（NPSLE）是系統性紅斑狼瘡（SLE）較嚴重的表現，14% ～80%的成人狼瘡患者及22% ～95%的兒童狼瘡患者有神經精神癥狀[1-2]。1999年，美國風濕病學會（ACR）確立了19種神經精神性狼瘡癥候群，主要分為中樞性（無菌性腦膜炎、腦血管疾病、認知減退、頭痛、運動障礙、癲癇、急性意識錯亂、焦慮狀態、情緒障礙、精神病、脫髓鞘綜合征和脊髓病）及周圍性（自主神經病、單神經病、顱神經病變、神經叢病、多發性神經病、格林巴利綜合征和重癥肌無力）。28% ～40%的NPSLE發生在診斷SLE時或之前，63%出現在診斷后1年內[3]。NPSLE臨床表現嚴重、預后差、病死率高[4]，且由于缺乏可靠的實驗室或影像學檢查手段，導致診斷和治療困難。目前，治療NPSLE常使用糖皮質激素和環磷酰胺。也有研究表明，鞘內注射甲氨蝶呤與地塞米松有一定療效[5]。本研究中采用回顧性分析方法，對有嚴重神經系統表現急性發作的SLE患者，對比鞘內注射甲氨喋呤聯合地塞米松與定期環磷酰胺沖擊治療的療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：滿足1982年美國風濕病學會（ACR）制訂的診斷標準[6]，NPSLE臨床表現定義為以下癥狀出現15 d內，精神癥狀（如幻視、幻嗅、幻聽、鐘情妄想、被害妄想、躁狂等）、意識障礙（如神志淡漠、嗜睡、昏迷等）、癲癇發作、無菌性腦膜炎、腦血栓、視神經炎、腦干疾病或脊髓受累；本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

排除標準：因顱內感染、高血壓腦病、尿毒癥腦病、腫瘤、藥物或其他原因引起的神經系統病變。

病例選擇與分組：選擇我院風濕免疫科2013年2月至2016年12月診治的NPSLE患者57例。隨機分為兩組，觀察組27例，對照組30例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

所有患者均予注射用甲潑尼松琥珀酸鈉（輝瑞制藥有限公司，國藥準字 H20130303，規格為每支 0.5 g）500～1 000 mg沖擊3 d，然后換用小劑量注射用甲潑尼松琥珀酸鈉（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20130301，規格為每支40 mg）1～2 mg/kg。觀察組患者鞘內予注射用甲氨蝶呤（廣東省嶺南制藥有限公司，國藥準字H20054692，規格為每支 0.1 g）10 mg，地塞米松磷酸鈉注射液（天津金耀氨基酸有限公司，國藥準字H12020515，規格為每支 5 mg）10 mg；對照組患者靜脈滴注注射用環磷酰胺（百特腫瘤制藥有限公司，國藥準字 H20120181，規格為每支 0.2 g）0.4 g。兩組均為每周1次，共治療2周。

1.3 觀察指標與療效評價標準7-8

采用系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分表（SLEDAI）評估患者病情：0～4分為基本無活動；5～9分為輕度活動；10～14分為中度活動；≥15分為重度活動。所有患者治療前后均進行了腰椎穿刺，穿刺成功后接測壓管，測定腦脊液壓力，其正常范圍為70～180 mmH2O。分別取1 mL腦脊液送常規及生化（蛋白定量采用考馬斯亮藍法測定，其正常范圍為200～400 g/L）檢測。同時，測定并對比患者治療前后的血沉（魏氏法，正常范圍為0～20 mm/h）及C反應蛋白（免疫透射比濁法，正常范圍為0～3 mg/L）。比較兩組平均住院床日和其他不良反應。顯效：臨床神經和精神癥狀完全消失，腦脊液壓力和蛋白恢復至正常水平；有效：臨床神經和精神癥狀得到有效控制，腦脊液壓力或蛋白部分恢復至正常水平；無效：臨床癥狀無改善，甚至加重。以前兩者合計為總有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件分析。計數資料以百分率表示，計量資料以±s表示，組間比較采用 χ2及獨立樣本 t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2和表3。觀察組鞘內注射后，3例患者出現頭暈，經去枕平臥后24 h內緩解；5例患者出現肺部感染，經抗感染治療后好轉。對照組患者6例出現白細胞下降，經升白細胞治療后好轉，7例合并肺部感染，經抗感染治療后好轉。除對照組1例因白細胞過低后續換用嗎替麥考酚酯誘導緩解外，其余均未影響后續治療。觀察組患者不良反應發生率為29.63%，低于對照組的43.33%（P=0.036 ＜0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

3 討論

NPSLE的發病機制目前尚不明確，多種炎性細胞因子、自身抗體和免疫復合物參與其中。這些抗體可在體內與神經元直接結合并引起神經毒性[9]，在有神經精神癥狀的狼瘡患者腦脊液中已發現某些自身抗體[10-11]，且在向腦室內直接注入上述抗體時也能引起神經精神癥狀。小鼠研究表明，循環抗腦抗體可引起神經元功能減退及凋亡[12]，從而造成認知和行為任務等功能受損。但與其他器官功能減退及組織損傷不同，循環中的抗體、細胞因子和活化免疫細胞要引起腦組織損傷必須穿透血腦屏障[13]。已證實，吸煙、應激和繼發感染及其他打擊的炎性介質釋放或某些藥物可增加血腦屏障的通透性[14-15]，使其從不可穿透的屏障變為具轉運、分泌和信號傳導功能，且隨時間的增加可能使得循環中一些有害物質進入中樞神經系統，進而產生神經毒性[16]。

表3 兩組患者實驗室指標及住院床日比較（±s）

表3 兩組患者實驗室指標及住院床日比較（±s）

觀察組（n=27）對照組（n=30）t值 P值治療前18.70±3.77 211.30±21.41 1.951 0.056治療后4.80±1.12 5.70±1.80 1.843 0.071治療前211.30±21.41 216.20±19.23 0.622 0.536治療后113.40±15.90 126.10±19.13 2.126 0.038治療前1 429.10±131.89 1 379.50±79.36 1.443 0.162治療后558.80±71.90 753.60±128.27 4.652 0.000治療前56.40±9.27 59.50±11.46 0.688 0.494治療后23.40±5.14 26.80±6.87 2.412 0.019治療前36.80±14.21 35.70±10.47 0.272 0.787治療后5.60±1.87 7.20±2.55 2.184 0.041 23.90±3.03 29.80±4.27 4.819 0.000住院床日（d）組別SLEDAI評分（分） 腦脊液壓力（mmH2O） 腦脊液蛋白（mg/L） 血沉（mm/h） C反應蛋白（mg/L）

由于血腦屏障的存在，使得常用治療手段（大劑量激素沖擊+環磷酰胺）中藥物不能達到局部，造成約20%的患者治療效果不明顯，且可能引起一系列嚴重不良反應[17]。Valesini等[18]曾于1994年首次報道鞘內注射甲氨蝶呤與地塞米松在治療神經精神性狼瘡中療效較好。甲氨蝶呤是一種強效免疫抑制劑，不能透過血腦屏障，口服或靜脈注射效果均較差，而用鞘內注射的方式可使局部甲氨蝶呤濃度升高。地塞米松是臨床常用的抗炎、抗過敏藥物，通過鞘內注射可防止或抑制細胞介導的免疫反應，從而延遲過敏反應和減少T淋巴細胞等炎癥細胞數目，降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結合能力，降低T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化，最終減輕原發免疫反應的擴展[19-20]。兩者聯用，可加強對神經系統的免疫抑制作用，從而減少全身不良反應的發生。

本研究結果顯示，與靜脈用環磷酰胺相比，鞘內注射甲氨蝶呤和地塞米松總有效率稍高，但差異無統計學意義，可能與研究樣本較少有關。鞘內注射給藥可有效減少住院床日，患者治療后的腦脊液壓力及蛋白水平也明顯更優，血沉及C反應蛋白水平也明顯低于對照組，且不良反應較少。表明鞘內注射甲氨蝶呤與地塞米松是治療神經精神性狼瘡的一種有效且安全的方法，能顯著降低腦脊液壓力及蛋白水平，值得臨床推廣。但本研究仍有一些局限，如患者隨訪時間較短，樣本偏少，未納入復發率和生存率進行分析，未對鞘內注射最佳劑量和療程及遠期療效進行評估，故仍需大型隨機雙盲對照試驗對此做進一步驗證。

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