抵抗素與穩定性冠心病病死率的相關性研究

左 紅，魏亞靜，侯文兵，石曉輝，孫小霞

作者單位：712000陜西 咸陽，咸陽市中心醫院心內科

通信作者：孫小霞，電話：13571078255；E-mail：sunxiaoxia_85264@sina.com

炎癥過程在冠狀動脈疾病(CAD)的發展中起關鍵作用。冠狀動脈粥樣硬化的病因為巨噬細胞活化、纖維化，基質金屬蛋白酶(MMPs)產生和脂質沉積，均與慢性低度炎癥有關[1]。抵抗素是一種多肽激素，與肥胖、胰島素抵抗、糖尿病等相關[2-3]。此外，研究表明，抵抗素與超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎癥因子間存在相互作用，可導致內皮功能障礙和缺血再灌注損傷[4-5]。在急性冠脈綜合征患者中，血清抵抗素水平在胸痛發作后明顯升高，并與心肌損傷生化指標和炎癥因子成正比，可作為急性冠脈終合癥的診斷指標[6]。但對于穩定性冠心病患者，抵抗素的臨床意義存在爭議。因此，本研究探討了穩定性冠心病患者抵抗素水平與全因病死率的相關性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 以2010年6月～2014年6月醫院確診的320例穩定性冠心病患者為研究對象，均按指南接受相應治療[7]，其中男155例，女165例，平均年齡（62.5±10.8）歲。按患者血清抵抗素水平分為 4 組：1 組(＜5.78 ng/ml)、2 組(5.79～8.51 ng/ml)、3組(8.52～12.21 ng/ml)和 4 組(＞12.21 ng/ml)。

1.2 血清抵抗素檢測 所有患者入院時抽取靜脈血，離心分離血清，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測抵抗素水平，試劑盒由上海廣銳生物科技有限公司提供，采用瑞士Tecan F50型酶標儀。

1.3 資料收集 根據患者的病歷，收集患者的性別、年齡、體重、既往史、用藥史等資料及生化指標等檢查結果。患者出院后，通過電話或門診對患者進行定期隨訪，每月1次。了解患者3年內的心血管事件(心源性死亡、心肌梗死、心肌梗死)發生情況，隨訪終點為患者死亡或2017年6月底末次隨訪日。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0軟件分析數據，計量資料以均數±標準差表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗；計數資料以例和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；全因病死率比較采用K-M法生存分析并log-rank檢驗；采用Cox風險比例模型分析抵抗素水平與不良結局的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組一般資料比較 與1組比較，4組在年齡、充血性心衰、利尿劑、eGFR、收縮壓、舒張壓等方面有統計學差異(P＜0.05)；單因素方差分析表明，4組血清hs-CRP和IL-6水平有統計學差異 (P＜0.05)；組間比較，4組血清hs-CRP和IL-6水平顯著高于1組(P＜0.05，表1)。此外，對抵抗素水平與患者臨床因素的相關性進行分析，結果發現，抵抗素水平與年齡、IL-6及hs-CRP有相關性(P＜0.05)。

2.2 抵抗素水平與患者病死率的相關性 本組患者出院后中位隨訪時間為2.4年，其中116例（36.5%）隨訪期間因心肌梗死、心衰入院治療。4組死亡例數分別為 3 例(4.0%)、6 例(7.2%)、6 例（7.8%）、11例(12.9%)。相關分析結果顯示，患者病死率隨抵抗素水平升高而升高(P＜0.01)，其中4組病死率顯著高于1組(P＜0.05)。

2.3 患者抵抗素水平與不良心血管事件結局的關系 控制年齡、性別和臨床特征等混雜因素后，以抵抗素水平為自變量，全因死亡、心肌梗死、心衰及其他心血管事件結局為應變量，進行Cox回歸分析。結果顯示，抵抗素水平越高，患者全因病死率和心衰及其他心血管事件風險也越高（表2）。

表1 各組一般資料比較

表2 患者抵抗素水平與不良心血管結局的相關性

3 討論

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)是嚴重危害人體健康的多發病之一。抵抗素為Steppan等發現的一種多肽激素，作用于胰島素的靶器官，影響葡萄糖和脂質代謝相關的信號轉導通路和酶的轉錄，最終導致胰島素抵抗(IR)[8]。有研究認為，IR不僅是代謝綜合征的中心環節，也是心血管危險因素之一。IR和高胰島素血癥均可促進平滑肌增殖，刺激血管生長因子分泌、粥樣硬化斑塊形成，導致患者心血管疾病風險增加。而抵抗素水平與胰島素水平及IR顯著相關[9]，因此，本研究探討了抵抗素水平與穩定性冠心病患者病死率的相關性。

有研究報道，抵抗素與hs-CRP、IL-6等炎癥標志物水平呈正相關[10]。本研究也發現，4組血清hs-CRP和IL-6水平顯著高于1組(P＜0.05)，在排除給予他汀類藥物治療的患者后，發現抵抗素與hs-CRP、IL-6水平有相關性。推測原因可能與他汀類藥物通過HMG-CoA還原酶獨立途徑發揮抗炎作用有關。此外，4組死亡例數分別為3例 (4.0%)、6例(7.2%)、6 例（7.8%）、11 例(12.9%)，趨勢分析表明，患者病死率隨抵抗素水平升高而升高(P＜0.01)，其中4組病死率顯著高于1組(P＜0.05)。進一步Cox回歸分析表明，高抵抗素水平與患者全因病死率和心衰及其他心血管事件風險相關。推測可能原因是抵抗素不僅與不良心血管事件發生率相關，還與心血管事件嚴重程度有關，抵抗素水平較高者發生致命性心血管事件可能性更大，有待進一步的研究證實。

總之，血清抵抗素水平與穩定性冠心病患者炎癥因子水平和全因病死率相關，可作為穩定性冠心病患者不良心血管事件的預測因子。

[1] 伍滿燕，李玉慧，張萍.類風濕關節炎合并心血管疾病的機制及風險管理[J].中華心血管病雜志,2015,43(4):374-376.

[2] Schwartz DR,Lazar MA.Human resistin:found in translation from mouse to man[J].Trends Endocrinol Metab,2011,22(7):259-265.

[3] Jamaluddin MS,Weakley SM,Yao Q,et al.Resistin:functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease[J].Br J Pharmacol,2012,165(3):622-632.

[4] Manduteanu I,Pirvulescu M,Gan AM,et al.Similar effects of resistin and high glucose on P-selectin and fractalkine expression and monocyte adhesion in human endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2010,391(3):1443-1448.

[5] Verma S,Li SH,Wang CH,et al.Resistin promotes endothelial cell activation: further evidence of adipokine-endothelial interaction[J].Circulation,2003,108(6):736-740.

[6] 胡龍江，呂湛.抵抗素與冠心病[J].臨床與病理雜志,2010,30(5):437-440.

[7] 沈迎，張奇，沈衛峰.美國和歐洲穩定性冠心病診治指南解讀[J].中華心血管病雜志,2014,42(1):70-72.

[8] 黃華康，杜冠華.抵抗素在胰島素抵抗中的作用研究進展[J].生理科學進展,2011,42(2):108-111.

[9] 張雅中，房輝，田金莉，等.2型糖尿病家系胰島素抵抗與血清抵抗素水平的相關性研究[J].中國現代醫學雜志,2012,22(1):42-44.

[10] Tuttolomondo A,La Placa S,Di Raimondo D,et al.Adiponectin,resistin and IL-6 plasma levels in subjects with diabetic foot and possible correlations with clinical variables and cardiovascular co-morbidity[J].Cardiovasc Diabetol,2010,9:50.