基于文本挖掘方法對比2005年前后腦梗塞“證-法-藥”差異?

陳則旭，鄭 光，王耀獻，杜雅薇，周紅梅，崔趙麗，趙雨坤，李 立，韓 森，姜 淼△，丁治國△

(1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700； 2. 廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣州 510405； 3. 蘭州大學信息學院，蘭州 730000； 4. 北京中醫藥大學東直門醫院東區，北京 101100； 5. 北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700； 6. 中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700)

腦血管病是發生在腦部血管，因顱內血液循環障礙而造成腦組織損害的一類疾病，包括出血或缺血性損傷，屬于中醫學“中風”范疇。1項時間跨度在2006至2010年的流行病學調查表明[1]，腦血管病對居民健康的危害呈上升趨勢。就危害程度而言，男性高于女性，農村高于城市，中部地區明顯，西部地區腦血管病對居民健康的危害處于高速增長階段。腦梗塞是腦血管病常見病之一,是缺血性卒中的總稱，約占急性腦血管疾病的80%。中醫診療腦梗塞有其優勢，文本挖掘技術可參閱大量文獻與海量數據，故能更好地挖掘中醫視角下的疾病特征與用藥規律，為腦梗塞診療提供真實可信的數據支持與借鑒。

1 材料與方法

1.1 文本數據收集

以“腦梗塞”為關鍵詞，在“缺省”狀態下通過中國生物醫學文獻數據庫(CBM, http:∥sinomed.cintcm.ac.cn/index.jsp)共得到文獻24236篇,檢索日期2016年 11月1日，下載所有文獻并保存。本研究以2005年為時間點，分析前后10年以來腦梗塞相關文本數據。

1.2文本數據處理

依據下載次序將收集的數據整合為txt文件并保存為ANSI編碼格式。利用文本提取工具(軟件著作權，軟著登字第0261882號，登記號2010SR073409)對已獲得的非結構化的txt文本數據進行信息提取，再保存至Microsoft SQL Server構建格式化且適用于處理大型關系的數據庫。進一步將數據進行挖掘分析和數據清理，便于提取有效信息。

分析原文獻可知,部分關鍵詞可在標題與摘要同時出現造成重復。文本挖掘過程中，假設每篇文獻的貢獻度無異。基于此種假設，對于1篇文獻中重復出現的關鍵詞只需計算一維頻次[2]。

抽出不同頻次的關鍵詞對，以cytoscape3.4.0軟件構建可視化網絡圖。然后結合專業知識進行解析。若發現結果不合理，即回溯原文獻數據集；發現噪音所致偏差，即按算法進行噪音清洗，直至噪音降到滿意為止。繪制結果成為可視化網絡圖，結合專業知識進行解析。

2 腦梗塞文本挖掘結果

2.1 2005年前后腦梗塞常見證候文本挖掘結果

一維頻數結果：剔除噪音后共提取到16個證候，選擇前10個列出(括號內為頻數，下同)。2005年之前排序為血瘀(37)、風中經絡(19)、痰瘀(17)、氣虛(17)、陰虛(10)、肝陽(9)、痰濕(9)、腎虛(5)、氣滯(3)、脾虛(3),2005年之后排序為血瘀(122)、氣虛(71)、痰瘀(57)、風中經絡(48)、痰濕(46)、陰虛(34)、肝陽(22)、氣滯(20)、腎虛(15)、陽虛(13)。2005年前后頻數最高的證候為血瘀證、風中經絡證、痰瘀證、氣虛證。

二維頻數結果：圖1顯示，2005年之前挖掘關聯證候共13對，血瘀證、氣虛證關聯程度較高，血瘀-氣虛組合頻數最高為16。2005年之后挖掘關聯證型共16對，氣虛證、血瘀證關聯程度較高，血瘀-氣虛組合頻數最高為52，痰濕-血瘀組合亦有較高頻數。

圖1 2005年前后證候網絡圖注：上圖為2005年之前文本挖掘結果，下圖為2005年之后文本挖掘結果。每個節點代表證候名稱，連線代表證候兩兩之間的聯系，連線越多則代表該證候與疾病的關聯程度越高而核心，圖形越大則代表該證候頻數越高及權重越大

2.2 2005年前后腦梗塞病常見治法文本挖掘結果

一維頻數結果:2005年之前腦梗塞相關文本挖掘消除噪音后提取9種治法，分別是活血化瘀(107)、補氣(23)、利尿(20)、醒腦開竅(12)、活血通絡(5)、平肝息風(3)、通腑泄熱(3)、利濕(3)、利水(2)；2005年之后腦梗塞相關文獻挖掘提取9種治法，分別是活血化瘀(180)、利尿(71)、補氣(53)、醒腦開竅(39)、補血(21)、活血通絡(15)、清熱解毒(12)、扶正固本(8)、通腑泄熱(5)。

二維頻數結果:如圖2所示，2005年之前后治法聯用組合皆提取10對，2005年之前挖掘結果提示活血化瘀法關聯程度較高，活血化瘀-補氣法聯用頻數最高。2005年之后文本挖掘結果仍提示活血化瘀法關聯程度最高，補氣法次之。活血化瘀-補氣法聯用在近10年以來仍是頻數最高的治療方法，與近10年以來血瘀-氣虛證候并見的高頻數相符。此外，2005年前與平肝潛陽法聯用者有一定頻數，而在2005年之后提及文獻減少，活血化瘀法-豁痰開竅法聯用的頻數在2005年之后有所增加。

圖2 2005年前后常用治法網絡圖注：上圖為2005年之前文本挖掘結果，下圖為2005年之后文本挖掘結果。每個節點代表治法名稱，連線代表治法兩兩之間的聯系，連線越多則代表該治法與疾病的關聯程度越高而核心，圖形越大則代表該治法頻數越高及權重越大

2.3 2005年前后腦梗塞常用中藥文本挖掘結果

一維頻數結果顯示，2005年之前文本挖掘共提取到相關中藥名稱25種，選擇2005年前文本挖掘頻數≥9的中藥13個，依次排序為丹參(79)、川芎(70)、三七(45)、黃芪(22)、水蛭(21)、人參(18)、牛黃(16)、生地黃(13)、大黃(12)、刺五加(12)、紅花(12)、黃芩(10)、蘄蛇(9)；2005年之后文本挖掘共提取到相關中藥名稱25種，選擇頻數≥9的中藥13個，依次排序為丹參(161)、三七(110)、紅花(90)、川芎(72)、人參(66)、水蛭(63)、地龍(58)、牛黃(55)、黃芪(39)、天麻(25)、冰片(20)、柴胡(17)、當歸(15)。將藥物分類并按數量排序，2005年前腦梗塞常用中藥有活血藥5種(含化瘀止血藥三七)，補益藥4種，平肝息風藥2種，清熱藥2種；2005年后腦梗塞常用中成藥有活血藥(含化瘀止血藥三七)5種，補益藥3種，平肝息風藥3種，開竅藥1種，疏肝行氣藥(清熱解表藥柴胡)1種。

二維頻數結果：圖3顯示，2005年之前以川芎、桃仁、地龍、赤芍、紅花、當歸及黃芪關聯程度最高，頻數最高則以川芎-赤芍、川芎-紅花藥對頻數最高，其次為黃芪-川芎；2005年之后紅花關聯程度最高，川芎、桃仁、地龍、赤芍、當歸及黃芪關聯程度次之，藥對頻數最高為川芎-當歸藥對，其次為川芎-紅花藥對，人參-三七藥對、天麻-鉤藤藥對、半夏相關藥對頻數升高。

圖3 2005年前后常用中藥網絡圖注：上圖為2005年之前文本挖掘結果，下圖為2005年之后文本挖掘結果。每個節點代表中藥，連線代表中藥兩兩之間的聯系。連線越多則代表該中藥與疾病的關聯程度越高而核心；圖形越大則代表該中藥頻數越高及權重越大

3 討論

腦梗塞屬于中醫“中風”范疇，風、火、痰、瘀、虛、陰虛陽亢是其基本證候。《中藥新藥試行指導原則》對于中風辨證分型包括風痰火亢型、風痰瘀阻型、痰濕蒙神型、陰虛風動型、氣虛血瘀型和痰熱腑實型[3]。腦梗塞后遺癥期中醫基本證候為肝腎陰虛證、痰瘀互阻證、氣虛血瘀證、腎氣虧虛證[4]。風證是發病時最突出的證候，病程后期以痰濕證及血瘀證突出[5]。中風證、痰證、瘀證在腦梗塞超早期為出現頻率較高的證素,其中痰證和瘀證在發病時出現比例均為100%,火證次之[6]。挖掘結果表明，腦梗塞的主要證候仍不離六大綱要，與歷年來所知的一般規律認識相符合。近10年以來氣虛證、血瘀證、風中經絡證、痰瘀證是腦梗塞研究的主要證候。2005年之前到2005年之后，風中經絡、肝陽證候頻數排序下降，痰瘀證、痰濕證頻數排序上升，合并痰濕證的頻數關聯程度上升。可見近10年來隨著研究的開展深入，痰瘀、痰濕等證候在腦梗塞病程的參與地位逐步為研究者所認知。痰源于脾虛精微不布而成，與血瘀互為因果，常有合并“痰瘀同源”致病之說。現代人過食肥甘厚味、勞逸失節、精神緊張都是促進痰濕證型和體質的產生[7]。代謝組學研究證實，痰濁和血瘀有同樣的物質基礎[8-9]，皆為腦梗塞的潛在發病土壤。腦梗塞與出血性腦血管疾病如腦出血、蛛網膜下腔出血雖同屬中風范疇，常見證候可能有所側重。

腦梗塞的主要治法在2005年前后無明顯變化，均以活血法、補氣法、利尿法為主，補氣法和活血法(含活血化瘀、活血通絡、活血通脈)是治療腦梗塞的主要治法，與證候挖掘結果相符。活血法及開竅法針對瘀痰而設，益氣法補益脾肺斷痰之源，再以通利法(利尿、利濕、利水)使邪有出路，符合“血水同治”治療法則[10]。2005年前出現的平肝潛陽法及平肝息風法，2005年后無論是單用還是聯用頻數均不高。其原因可能有二：一是血瘀證、氣虛證、痰濕證、痰瘀證是腦梗塞的主要證候，在腦梗塞發病、緩解的長期病程中有著較高的持續率，風中經絡及肝陽主要出現在急性期，所以針對二者的治法相對較少，可能與診斷、治療的統一化有關；二是“治風先治血，血行風自滅”。活血法除針對瘀血外，對痰、對風都有兼治之勢。再兼補益內風無可生，疾病自有可瘥之機。

2005年前后治療腦梗塞的主要藥物以活血藥物和補氣藥物為主，具有治痰的半夏相關藥對在2005年后頻數上升，與證候挖掘結果相符合。以半夏為君藥的治痰方劑有半夏白術天麻湯與二陳湯，對腦血管病、高脂血癥皆有一定療效[11-14]。2005年后人參的使用比重上升，可能與人參有效成分人參皂苷對腦衰老及缺血再灌注損傷的保護機制相關[15-16]。具有補氣活血的人參-三七藥對在2005年后依然維持高頻數，與前挖掘結果相符合。長于息風、活血、利尿、通痹的地龍與破血通經、逐瘀的水蛭及其藥對的頻數升高，可能與其抗腦梗塞及缺血再灌注損傷的有效性而被運用有關[17-19]。

以腦梗塞為研究對象的文本挖掘，揭示了近10年來對其證候、治法和治療藥物的沿革變遷。結果提示，近10年來腦梗塞的“證-法-藥”未發生根本變化，同時更趨于針對痰的診療；時間點前后，腦梗塞證、法、方藥之間基本對應吻合，符合中醫學辨證論治的特點，也說明文本挖掘技術的客觀性、真實性和穩定性。隨著中醫藥事業的發展，相信文本挖掘必將能提供更多可靠的數據參考。

參考文獻：

[1] 崔琮琪, 谷鑫, 王海東, 等. 2006～2010年中國居民腦梗塞死亡流行病學特征研究[J]. 疾病監測,2013,28(12):1007-1011.

[2] WU X G, HUANG Z D, STAMLER J, et al． Changes in average blood pressure and incidence of high blood pressure 1983-1984 to 1987-1988 in four population‘s cohorts in the people’s republic of China [J]. J Hypertension, 1996, 14(11): 1267.

[3] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[M].北京:中國醫藥科技出版社,2002:99-101.

[4] 盧峰, 王世聰, 吳加勇, 等. 116例腦梗塞后遺癥期中醫證候的臨床調查分析[J]. 福建中醫藥,2012,43(6):14-16.

[5] 王建華.出血性中風、缺血性中風急性期證候演變規律的研究[J]. 中國中醫急癥,2001,10(4):215-217.

[6] 魯喦. 腦梗塞超早期動脈溶栓后證候演變觀察[C]. 北京：北京中醫藥學會2012年學術年會論文匯編,2012:7.

[7] 董小康. 原發性高血壓從痰論治近況與用藥規律[J]. 山東中醫雜志, 2010, 29(11): 806-807.

[8] 黃小波, 李宗信, 陳文強, 等. 頸動脈粥樣硬化痰濁內阻證與血瘀證主成分的相關分析[J]. 中國中西醫結合急救雜志,2008,15(3):135-137.

[9] 鹿小燕,顧煥,徐浩,等. 基于氣相色譜質譜聯用對冠心病“痰”“瘀”證候血清代謝組學的研究[J]. 中西醫結合心腦血管病雜志, 2016, 14(9): 929-932.

[10] 鄧琳雯, 母苓. 從“血不利則為水”論血水同治法在卵巢過度刺激綜合征中的應用[J]. 新中醫, 2014, 46(4): 8-10.

[11] 范維大. 二陳湯加減治療高脂血癥79例療效觀察[J]. 實用中西醫結合臨床, 2009, 9(5): 51.

[12] 李學國. 半夏白術天麻湯加味治療風痰瘀阻型缺血性中風的療效觀察[J]. 北京中醫, 2007, 26(5): 287-288.

[13] 羅秀夏. 加味二陳湯治療腦血管病性眩暈的療效觀察[J]. 中西醫結合心腦血管病雜志, 2006, 4(6): 553-554.

[14] 張文才. 半夏白術天麻湯加味治療中風先兆106例報道[J]. 甘肅中醫,2001,14(6):28-29.

[15] 李成鵬, 張夢思, 劉俊, 等. 人參皂苷Rg_1延緩腦衰老機制研究[J]. 中國中藥雜志, 2014, 39(22): 4442-4447.

[16] 劉俊偉, 任冶龍, 劉旭玲, 等.人參皂苷Rb1對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷后腦梗死體積及腦組織和血清IL-1β的影響[J]. 中國中西醫結合雜志, 2013, 33(12):1696-1700.

[17] 周俊英, 劉柳, 羅祖明. 地龍和水蛭復方制劑干預后大鼠腦缺血耐受和基質金屬蛋白酶9的表達[J]. 中國臨床康復, 2006, 10(11):45-47.

[18] 羅海彥, 胡長林. 水蛭地龍萃取液對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷黏結合蛋白多糖-1的影響[J]. 中國臨床藥理學與治療學, 2006, 11(5): 524-527.

[19] 姜樹梅. 水蛭地龍提取液治療急性腦梗死臨床研究[J]. 河南中醫學院學報, 2006,21(6):34-35.