成人重癥腺病毒肺炎臨床研究

陳 韋，卓安山，曹玉書，段蘊鈾，韓志海

一般認為，呼吸道腺病毒感染常見于嬰幼兒[1-2]，免疫功能正常的成人出現腺病毒呼吸道感染的幾率較小，尤其重癥感染的發生率較低[3]。但是，近年呼吸道腺病毒感染進展成肺炎甚至重癥肺炎的病例逐漸增多，且有死亡病例出現。2014年華東地區某部發生7型腺病毒感染聚集性發病，通過分析其中24例重癥腺病毒肺炎和42例輕癥腺病毒肺炎患者的臨床表現，總結診治經驗，報告如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧分析2014年2—3月華東地區某部24例成人重癥腺病毒肺炎和42例輕癥腺病毒肺炎患者的臨床、影像學特點以及藥物治療、隨訪情況，對比分析重癥組和輕癥組的咳嗽癥狀評分、影像學特征、生化指標、危重癥評分、住院時間及并發癥。所有患者均為男性，年齡17～45歲，均無慢性基礎疾病。咽拭子和痰的病原學檢查排除肺結核、細菌性肺炎。

1.2 重癥腺病毒肺炎診斷標準 根據《腺病毒感染診療指南》，符合肺炎診斷標準，同時具有以下任何一項者診斷為重癥腺病毒肺炎:①持續高熱(體溫>39 ℃)超過5 d，且伴有頻繁而劇烈刺激性咳嗽；②心率>100/min和(或)呼吸頻率>30/min；③影像學表現肺部陰影進展快速，累及范圍超過1個肺葉；④動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen,PaO2)<70 mmHg，和(或)血氧飽和度<90%，鼻導管吸氧或面罩吸氧不能改善PaO2[4]。

1.3 咳嗽癥狀評估及危重癥評分 咳嗽癥狀評估根據咳嗽癥狀積分表,分為0～3共4級(見表1)。

表1 咳嗽癥狀積分表

危重癥評分采用國際通用的急性生理與慢性健康評分系統。

1.4 治療方案 所有患者給予持續氧療、補液、不同劑量糖皮質激素(甲基琥珀酸潑尼松龍，初始劑量80～1 000 mg/d)抗炎、利巴韋林抗病毒以及加用丙種球蛋白對癥、支持和保護性治療。

2 結果

2.1 2組患者臨床特征 66例患者發病年齡(20.05±6.52)歲，均有發熱，中高熱為主，熱峰38.8～41.2 ℃，多見稽留熱、弛張熱，其中持續發熱時間<1周15例，1～2周36例，2～3周11例，3～4周2例，>4周2例。所有患者均伴有咳嗽，多為陣發性咳嗽，干咳為主，咳痰者常見白色粘痰，氣短45例，喘息42例，呼吸困難14例，口唇或四肢遠端紫紺24例，精神反應差15例，抽搐2例，咯血2例，腹瀉12例，納差48例，水腫6例，少尿6例，肺部濕啰音42例，干啰音30例，竇性心動過速40例。重癥組與輕癥組比較發熱持續時間和熱峰差異無統計學意義(P>0.05)，住院時間、危重癥評分、并發癥種類、累及肺葉數比較差異有統計學意義(P<0.05)見表2。

2.2 2組患者并發癥 呼吸衰竭28例，氣胸5例，胸腔積液8例，肺不張8例，肝功能異常22例，心肌指標異常2例，急性腎功能異常3例，電解質紊亂38例。

表2 重癥組與輕癥組臨床特征比較

注：與輕癥組比較，*P<0.05

2.3 2組患者輔助檢查結果

2.3.1 病原學檢查 66例患者病毒檢測RT-PCR結果均為7型腺病毒，且其余常見病毒抗原(流感A型病毒、流感B型病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒)均為陰性，同時痰液抗酸染色、細菌、真菌培養和支原體、衣原體PCR也為陰性。

2.3.2 實驗室檢查 白細胞計數<4×109/L 22例，>10×109/L 15例；中性粒細胞百分比>65% 25例。C反應蛋白>8 mg/L 38例，PaO2(mmHg)/FIO2(%)<200 45例，其中PaO2(mmHg)/FIO2(%)<100 15例，PaO2<50 mmHg 24例，PaCO2>50 mmHg 18例，Lac>2 mmol/L 28例,低血鉀25例，低血鈉22例，酸堿失衡28例,丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase，ALT)>40 U/L 12例，門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)>40 U/L 15例，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高10例，白蛋白(albumin，ALB)降低12例，心肌酶升高4例，肌酐及尿素氮升高7例。重癥組LDH、AST水平與輕癥組比較顯著升高(P<0.05)，P/F比值、ALB、血小板數量重癥組水平顯著降低(P<0.05)，其他指標無顯著性差異，見表3。

表3 重癥組與輕癥組生化指標比較

注：與輕癥組比較，*P<0.05

2.3.3 胸部CT表現 66名患者均行胸部CT檢查，早期影像學CT可見沿支氣管束分布的小斑片狀滲出影。隨病情進展，小斑片狀陰影融合，表現為多發片狀中等致密實變影，邊緣模糊，多沿葉、段分布，其中CT表現以雙肺病變為主的41例，右肺病變為主的8例，左肺病變為主的17例。實變影中可見支氣管充氣征18例，部分肺野呈毛玻璃影及索條影29例，節段性肺不張8例，氣胸5例，縱隔氣腫1例，皮下氣腫1例，胸腔積液8例，胸膜增厚3例，伴有馬賽克征象者12例(見圖1)。

左圖雙肺多發片狀中等致密實變影，內可見支氣管充氣征，沿支氣管分布；右圖右側高密度實變，邊緣模糊可見毛玻璃影

2.3.4 胸部CT表現與臨床特征相關性 66例腺病毒肺炎胸部CT表現與臨床特征相關性分析見表4。

表4 66例患者CT影像學表現與臨床特征相關性(r值/P值)

2.4 2組患者預后情況 66例患者全部治愈，住院時間(15.97±9.14)d。在1年內均定期復診并復查CT，出現股骨頭無菌性壞死12例，繼發肺部慢性條索樣病變6例，早期支氣管擴張1例，可疑閉塞性細支氣管炎1例。

3 討論

腺病毒是從手術切除的扁桃體組織分離培養得到的一種DNA病毒。腺病毒常引起人呼吸道、胃腸道、眼睛和膀胱等部位感染，并可造成世界范圍暴發流行，在大規模流行過程中病死率較高。各個年齡段人群均能被腺病毒感染，在免疫功能低下的患者常可引起嚴重甚至致死性感染。Berciauda等[5]報道腺病毒肺炎的好發年齡以2歲以下的嬰幼兒為主。以往免疫功能正常的成人感染病例尤其重癥感染鮮有報道[6]。本組病例均為免疫功能正常成人，經RT-PCR檢測確診為7型腺病毒感染，其中重癥感染占36.36%，提示呼吸道腺病毒感染出現新的臨床特征和趨勢。

呼吸道腺病毒感染早期的臨床表現缺乏特異性，多以發熱、咳嗽、氣促等癥狀起病，與其他呼吸道感染性疾病鑒別困難，需借助有效病原學檢測方法[7]。本研究66例患者，腺病毒肺炎患者體溫峰值較高，多在39～41 ℃，發熱時程較長，1周以上達59例，占89.40%，以稽留熱及弛張熱為主，多伴有精神萎靡、乏力、納差等表現，病情可在短期內迅速進展，臨床出現明顯的喘息、氣短、紫紺、呼吸困難及干、濕啰音等呼吸系統癥狀體征，肺外并發癥亦不罕見，影像學累及范圍也可迅速擴展。盡早行病原學檢測是早期診斷腺病毒肺炎的主要手段。

Guo等[8]提出，腺病毒肺炎的肺部影像學主要表現雙肺實變影、斑片影及毛玻璃影像等。本研究發現，重癥腺病毒肺炎以雙肺多發節段實變影為主，實變以支氣管束、肺亞段為中心，密度較高，邊緣模糊，當病灶累及多個肺葉時實變范圍可融合成片，內多可見支氣管充氣征，部分病例周圍伴有間質損害甚至以間實質改變為主，也可伴有肺不張、氣胸及胸腔積液，隨病情加重逐漸出現肺部馬賽克征象、遠端通氣比例失調、細支氣管壁增厚及早期支氣管擴張表現，治療不及時或病情嚴重可進展為慢性肺病損害或閉塞性毛細支氣管炎。相對于胸片，肺CT對評估肺間質改變、肺實變、胸腔積液、胸膜增厚等肺部損傷更細致[9]，因此建議所有可疑腺病毒肺炎患者行胸部CT檢查。

本研究發現，重癥腺病毒肺炎患者出現的肺內并發癥包括呼吸衰竭、胸腔積液、氣胸、肺不張，肺外并發癥包括電解質紊亂、膿毒癥休克、心肌損害、肝功能損害、中毒性腦病等。呼吸道癥狀重，受累肺葉數及肺內外并發癥種類數多的患者病情進展較快，較早出現臟器功能衰竭。重癥組的LDH、AST水平比輕癥組顯著升高，重癥組的血小板數量、血清ALB水平比輕癥組顯著降低。因此，推測早期的LDH、AST、血清ALB水平、血小板數量可能可以作為腺病毒肺炎預后的早期預測指標。重癥肺炎通常因為肺部原發病灶導致全身炎性反應綜合征或膿毒血癥進而引起肺外臟器功能障礙[10]。本研究顯示，重癥組患者P/F比值顯著低于輕癥組，而肺葉受累數量顯著高于輕癥組，進一步觀察，輕癥組患者消化系統、循環系統、神經系統并發癥隨著病情控制逐漸恢復。因此，臨床上要重視肺內病變嚴重、合并急性肺損傷及膿毒癥的患者，此類患者常進展至嚴重臟器功能衰竭，而腺病毒肺炎其他的肺外系統并發癥隨著病情控制會逐漸恢復。

重癥腺病毒肺炎病死率高，抗病毒方面無針對性治療[11]，有研究提示早期床旁持續血液凈化治療可能有助于改善病情[12]。另外丙種球蛋白能夠中和抗體，調節免疫，促進疾病恢復，病情初期使用有一定療效，推薦用量400 mg/(kg·d)連用3～5 d或1 g/(kg·d)連用2 d。關于糖皮質激素使用，目前仍存在爭議，靜脈短期使用大劑量糖皮質激素療法對于改善中毒癥狀及減少肺部滲出有益，早期激素治療可能能夠阻斷肺纖維化或閉塞性細支氣管炎疾病的進程。Lai等[13]報道腺病毒肺炎病死率高達22%，生存者有23%遺留不同程度的后遺癥，包括呼吸系統后遺癥和神經系統后遺癥。腺病毒肺炎常遺留的呼吸系統后遺癥多見閉塞性細支氣管炎、單側透明肺、支氣管擴張、間質纖維化等。本研究無死亡病例，考慮與所有患者免疫功能正常，以及早期大劑量應用糖皮質激素治療相關。隨訪患者66例，股骨頭無菌性壞死12例，無其他肺外系統后遺癥，呼吸系統后遺癥包括閉塞性細支氣管炎1例，慢性肺部病變6例，早期支氣管擴張1例，后遺癥發生率為30.30%。重癥腺病毒肺炎以及其藥物治療方案的后遺癥發生率較高，影響患者生活質量，值得進一步關注。

腺病毒肺炎不同的CT影像學特征與臨床表現具有相關性[14]。一般發病2～3 d后出現CT影像學改變，肺炎早期為斑片狀病灶，大葉性實變常伴有嚴重發熱和咳嗽癥狀，熱程長。不同形態的病灶之間變化快，重癥患者短期內病灶即可出現顯著變化。影像變化的范圍和程度與發熱和咳嗽的程度有不同水平的相關性，反映了此類患者的影像異常和癥狀嚴重程度具有一定的一致性和同步性，也反映器質性病灶對發熱和咳嗽2大呼吸系統主要癥狀影響的比重。咳嗽是腺病毒肺炎較為突出的癥狀，咳嗽評分同樣與病灶大小、病灶性質正相關，也是反映病情的重要癥狀。相對于咳嗽癥狀，發熱持續時間是反應CT病灶改變主要的相關因素，對病情判斷更為重要。病灶數量與發熱時間正相關，與發熱、咳嗽程度之間相關性差，表明病灶數量隨發熱時間延長而增加，而早期的多發病灶并非病情嚴重的標志。毛玻璃影是病毒性肺炎較具特征性的影像征象，也是腺病毒肺炎病灶早期的表現之一，而葉段性的大片病灶見于新發病灶和重癥患者病情進展階段。以毛玻璃影為主的病例相對病程短，癥狀更重，毛玻璃影大小與發熱程度正相關，如緊密隨訪可發現毛玻璃病變常迅速實變，提示毛玻璃病變反映病情嚴重程度，標志著肺部病變的進展。

目前，免疫功能正常的成人重癥腺病毒肺炎的臨床診治仍處于經驗積累的起步階段，缺乏有效的治療手段，經驗性治療方案例如床旁持續血液凈化、大劑量糖皮質激素、免疫球蛋白等多數應用于疾病晚期[15]，不可避免導致并發癥或后遺癥[16]。因此，重視疾病臨床事件和臨床變化趨勢，建立量化的病情評估系統，有助于重癥腺病毒病毒性肺炎的早期識別、早期治療，對重癥腺病毒肺炎的防治具有重要意義。

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