貝伐珠單抗聯合替莫唑胺膠囊治療復發膠質母細胞瘤

李慶崗，劉 銳，張劍寧

膠質母細胞瘤(glioblastoma，GBM)是惡性程度最高的膠質瘤，具有發病率最高、侵襲性最強的特點。替莫唑胺(temozolomide,TMZ)是最新一代的烷化劑，TMZ聯合放化療是GBM的標準治療新方案，但仍有部分患者復發[1]。復發GBM生長速度更快、侵襲性更強、預后不良、手術無法徹底切除，也無理想的化療方案，需要尋找新的治療方法。血管異常增生是GBM的重要病理特征，抑制腫瘤血管異常生成能夠阻斷腫瘤快速生長，甚至直接殺滅腫瘤細胞[2]，因而抗腫瘤血管生成藥物成為治療惡性膠質瘤的有效方法之一，逐漸引起臨床學者的廣泛關注。本研究觀察抗血管生成靶向藥貝伐珠單抗聯合細胞毒性化療藥TMZ膠囊治療復發GBM，獲得良好的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析海軍總醫院2014年6月—2015年12月收治的28例符合入組標準的復發GBM患者的病例資料，男性18例(64.29%)，女性10例(35.71%)，年齡28～65(47.4±6.4)歲，病灶部位：顳葉12例(42.86%)，額葉10例(35.71%)，頂葉5例(17.86%)，枕葉1例(3.57%)。

1.2 入選標準 ①均經過手術治療，術后病理組織學證實為GBM，術后均已行標準放化療治療，且經MRI檢查證實腫瘤復發，瘤周水腫較重；②預計生存期≥3個月；③符合化療的指征和基本要求；④有MRI上的可測量病灶；⑤既往無腦栓塞和腦出血病史，無嚴重高血壓病史，無嚴重術后并發癥(包括顱內血腫、嚴重顱內感染等)。

1.3 治療方法 所有患者術后均接受貝伐珠單抗聯合TMZ方案治療，第1天至第5天口服TMZ 150～200 mg/m2，28 d為1個周期，監測中性粒細胞計數、血小板數，根據監測結果調整下一周期的給藥劑量，最低不得小于100 mg/m2；靜脈滴注貝伐珠單抗5 mg/kg，根據患者耐受程度控制滴注時間30～90 min，每14天1次。

1.4 觀察指標 按照實體瘤治療療效評價標準評價近期客觀療效，分為完全緩解、部分緩解、病情穩定、病情進展，計算緩解率。治療前、治療后出現病情進展之前進行卡氏評分(Karnofsky performance scale，KPS)和生活質量(quality of life,QOL)評分。藥物毒性評價標準采用世界衛生組織抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準。

1.5 隨訪 本研究通過主動隨訪與被動隨訪方式獲取患者的生存信息。主動隨訪是通過電話等聯系方式獲取患者的生存信息，被動隨訪即通過醫院內信息系統所記錄的患者就診資料獲取其生存信息。同時研究起始日期定義為患者第1次貝伐珠單抗注射液治療日期，存活患者觀察截止日期為2016年12月31日，死亡患者截止日期即為患者死亡日期。

2 結果

全部患者均完成至少2周期的化療治療，總共完成治療周期134個，平均4.8個。28例患者中獲完全緩解(complete remission，CR)2例(7.14%)，部分緩解(partial remission，PR)9例(32.14%)，病情穩定(stable disease，SD)12例(42.86%)，病情進展(progression disease，PD)5例(17.86%)，緩解率為39.28%。中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)5.7個月(95%CI=3.8～6.7)，中位總生存期(overall survival，OS)7.2個月(95%CI=4.6～7.7)。治療后KPS評分及QOL評分均較治療前明顯提高，差異具有統計學意義(P<0.05),表1。主要不良反應包括骨髓抑制19例(67.86%)和胃腸道反應12例(42.86%)，其中Ⅰ級(23.40%)，Ⅱ級(14.72%)，Ⅲ級(2.30%)，無Ⅳ級,表2。

表1 治療前至病情進展之間KPS評分及QOL評分比較

注:與治療前比較，*P<0.05

表2 不良反應發生情況

3 討論

復發GBM臨床治療難度高，傳統細胞毒藥物的化療效果不是非常理想，且單純給予化學治療易出現耐藥，尋找一種更加有效的治療方案成為臨床工作中遇到的棘手問題。TMZ是一種新型烷化劑，膠質瘤化療的較好選擇之一，獲得國內外諸多臨床研究證實，對惡性腦膠質瘤的總體有效率約為45%[3]。GBM是一種高度血管化腫瘤，內皮細胞增殖所致的新生血管豐富程度與膠質瘤的生物侵襲性、惡性程度密切相關，腫瘤內的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)過度表達，且GBM惡性程度越高，VEGF的表達隨之增高[4],因而，抑制腫瘤區新生血管內皮細胞生成成為腫瘤治療的一個重要策略。貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，能夠通過破壞腫瘤組織內的新生血管，抑制腫瘤血管快速增殖，從而降低腫瘤侵襲力，阻斷腫瘤快速生長或殺滅腫瘤細胞[5],半衰期約20 d[6]。Hofer等[7]研究表明，單藥貝伐珠單抗能夠延長復發高分級膠質瘤患者的中位生存期，10%患者的KPS評分較干預前明顯升高，同時貝伐珠單抗聯合化療藥物能夠提高化療藥物治療效果，優于單一化療藥物的治療效果。Chinot等[8]使用貝伐珠單抗聯合TMZ治療膠質瘤，結果表明，貝伐珠單抗增加了腫瘤對TMZ的藥物治療敏感性，提高了TMZ抗腫瘤作用。項威等[9]研究顯示貝伐珠單抗對放療后血管源性腦水腫引起的顱內壓增高有快速緩解作用。

本研究回顧分析了28例復發膠質母細胞瘤采用貝伐珠單抗聯合替莫唑胺膠囊治療，緩解率為39.28%。中位無進展生存期5.7個月，中位總生存期7.2個月。不同患者治療效果存在一定差異，原因可能是腫瘤不同部位、不同時期的生物學行為存在差異，手術切除程度差異也導致殘余腫瘤對放化療的敏感度出現差異，不同的年齡、治療前的KPS評分也是影響化療效果差異的原因。治療后KPS評分及QOL評分均較治療前明顯提高，表明貝伐珠單抗聯合替莫唑胺膠囊治療有效改善患者生存質量。

本研究中，貝伐珠單抗聯合替莫唑胺膠囊治療的主要不良反應包括骨髓抑制19例(67.86%)和胃腸道反應12例(42.86%)，多為Ⅰ級(23.40%)和Ⅱ級(14.72%)，Ⅲ級較少(2.30%)，無Ⅳ級。貝伐珠單抗聯合替莫唑胺治療安全性良好，副作用可控，無不能耐受患者退出的研究病例,但仍有小部分患者會出現嚴重的不良反應[10]，且會出現耐藥[11]，宜制定個體化治療方案，降低嚴重不良反應發生率。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合替莫唑胺膠囊治療復發GBM臨床療效確切，不良反應可耐受，可作為優選的治療方法。

【參考文獻】

[1]Stupp R,Mason WP,van den Bent MJ,et al．Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J]．N Engl J Med，2005，352(10)：987-996.

[2]周振興,宋軍民,陳姬華,等.貝伐珠單抗在腫瘤治療中的應用研究進展[J].藥學進展,2015,39(7):525-532.

[3]Kobayashi H,Sawamura Y,Ishii N，et al．Temozolomide in the treatment of recurrent malignant glioma[J]．No Shinkei Geka,2006,34(12):1241-1247.

[4]韓笑，吳瓊石，楊薇.腦膠質瘤中絲氨酸蛋白酶抑制劑、血管內皮生長因子表達及對血管生成的影響[J].中國老年學雜志,2015,35(20):5831-5832.

[5]Van Meter ME,Kim ES.Bevacizumab:current updates in treatment[J].Curr Opin Oncol,2010,22(6):586-591.

[6]賈卡,李進.抗血管形成靶向藥物的研究進展[J].癌癥,2008,27(4):442-446.

[7]Hofer S,Elandt K,Greil R,et al.Clinical outcome with bevacizumab in patients with recurrent high-grade glioma treated outside clinical trials[J].Acta Oncol,2011,50(5):630-635.

[8]Chinot O,Soulier P,Frenay M.Chemotherapy and targeted treatments in glioblastomas[J].Neurochirurgie,2010,56(6):491-498.

[9]項威,陳東,胡繼良,等.貝伐單抗聯合化療治療復發高級別膠質瘤的療效觀察及安全性分析[J].臨床神經外科雜志,2015,12(4):269-271.

[10]Friedman HS,Prados MD,Wen PY,et al.Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma[J].J Clin Oncol，2009,27(28):4733-4740.

[11]蔣偉峰,劉窗溪,高方友.白細胞介素-17及其受體在腦膠質瘤中的表達研究進展[J].臨床神經外科雜志,2014,11(2):156-158.