影響乳腺癌術(shù)后化療聯(lián)合放療患者遠期預(yù)后的相關(guān)因素分析

黃大翠，李曉詩

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，發(fā)生于乳腺腺上皮組織，病因尚未完全闡明，可能與肥胖、飲酒、性激素、遺傳等因素相關(guān)[1]。近年來我國乳腺癌發(fā)生率呈快速上升趨勢，已成為威脅女性身心健康的重大公共衛(wèi)生問題[2]。隨著乳腺癌生物學行為認識的加深，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，根治性手術(shù)后患者仍具有一定復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風險，需結(jié)合放療、化療等，破壞腫瘤細胞生長與繁殖，降低復(fù)發(fā)率，爭取治愈[3-4]。本研究探討影響乳腺癌根治術(shù)后化療聯(lián)合放療患者遠期預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院2012年1月至2015年174例行乳腺癌根治術(shù)患者為研究對象。納入標準：①乳腺癌診斷參考《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2011版)》[5]，均為單側(cè)乳腺癌，經(jīng)手術(shù)病理證實；②在我院接受根治性手術(shù)治療，術(shù)后進行為期3年隨訪；③年齡18～65歲；④患者或其家屬均了解本次研究，并簽署知情同意書。排除標準：①原發(fā)性雙側(cè)乳腺癌；②合并其他惡性腫瘤；③合并心腦血管疾病；④肝腎功能不全；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥既往放化療史。本研究患者均為女性，年齡28～65(46.02±8.28)歲，腫瘤部位：左側(cè)98例，右側(cè)76例。

1.2 治療方法 所有患者均在根治性手術(shù)后2周接受化療，采用AC序貫紫杉醇方法，第1天給予注射用鹽酸多柔比星(國藥準字H33021980，浙江海正藥業(yè)股份有限公司)60 mg/m2，靜脈滴注，第1天給予注射用環(huán)磷酰胺(國藥準字H32026196，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)600 mg/m2，靜脈滴注，第1天給予紫杉醇注射液(國藥準字H20063169，海口奇力制藥股份有限公司)175 mg/m2，靜脈滴注3 h，每2周重復(fù)1次，共4個周期。末次化療2周后開始放療，行區(qū)域淋巴結(jié)照射，基于CT治療計劃系統(tǒng)對靶區(qū)進行最佳位置定位，總照射劑量46～50 Gy，23～25次分割，每周照射5 d休息2 d。

1.3 觀察指標 收集患者臨床及病理資料，包括年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤部位、病理類型、癌癥家族史等。采用免疫組化法檢測保乳手術(shù)后病理標本的雌激素受體、孕激素受體、原癌基因人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)表達情況，試劑盒由廈門艾德生物醫(yī)藥科技股份有限公司提供。所有患者進行為期3年隨訪，前2年每3個月復(fù)查1次，第3年每6個月復(fù)查1次，進行體格檢查、血液生化檢查、B超檢查等，以患者腫瘤復(fù)發(fā)或死亡為終點，對患者進行分組，無病生存期(disease-free survival，DFS)≤3年患者納入預(yù)后不良組，DFS>3年患者納入預(yù)后良好組，比較2組臨床病理資料。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析 所有患者均接受為期3年隨訪，末次隨訪時間為2018年1月31日，失訪8例，隨訪率為95.4%(166/174)。166例患者復(fù)發(fā)24例，死亡6例，預(yù)后不良率為18.1%(30/166)。預(yù)后良好組年齡>40歲(χ2=5.503，P=0.019)、腫瘤直徑<2 cm(χ2=6.307，P=0.012)、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2=6.391，P=0.011)、非浸潤性癌(χ2=4.014，P=0.045)、雌激素受體陽性(χ2=5.569，P=0.018)、孕激素受體陽性(χ2=5.693，P=0.017)、HER2陰性(χ2=4.198，P=0.040)患者比例顯著高于預(yù)后不良組(P<0.05)，月經(jīng)狀態(tài)(χ2=0.908，P=0.341)、腫瘤部位(χ2=0.170，P=0.680)、癌癥家族史(χ2=0.484，P=0.487)等與預(yù)后不良組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 乳腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

2.2 乳腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析 經(jīng)Logistic回歸分析顯示，年齡(P=0.009)、腫瘤直徑(P=0.017)、淋巴結(jié)狀態(tài)(P=0.006)、病理類型(P=0.035)、雌激素受體(P=0.005)、孕激素受體(P=0.002)、HER2(P=0.031)是乳腺癌患者預(yù)后獨立影響因素，表2。

表2 乳腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

3 討論

放射治療是一種局部治療方法，通過放射線照射腫瘤組織，可以有效抑制腫瘤細胞活性，殺滅腫瘤細胞，降低局部復(fù)發(fā)風險。化學藥物治療則是一種全身性治療方法，可以抑制、殺傷手術(shù)后殘留腫瘤細胞，但也可傷及正常器官組織。近年來研究證實，乳腺癌根治術(shù)后輔助放化療可以實現(xiàn)腫瘤局部控制，延長患者生存期，是降低患者腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風險的重要手段[6-8]。乳腺癌根治術(shù)后放療與化療順序目前尚存在一定爭議[9]，本研究考慮到二者同時進行可能造成毒副反應(yīng)疊加，影響治療效果，因此在化療結(jié)束后2周再行放療。

乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移機制較為復(fù)雜，臨床上無法有效監(jiān)測，如何有效評估乳腺癌患者預(yù)后成為目前臨床研究的熱點問題之一。年齡因素對乳腺癌患者預(yù)后影響尚存在一定爭議。部分研究指出青年乳腺癌患者與中老年乳腺癌患者比較，腫瘤惡性程度高，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[10-11]。但也有學者指出，乳腺癌發(fā)生年齡與患者預(yù)后無明顯相關(guān)性[12]。本研究顯示，預(yù)后良好組年齡≤40歲患者比例顯著低于預(yù)后不良組，提示年輕乳腺癌患者具有更高預(yù)后不良風險，可能由于年輕乳腺癌患者正常細胞代謝較快，內(nèi)分泌系統(tǒng)旺盛，腫瘤細胞生長速度較快且易發(fā)生轉(zhuǎn)移。內(nèi)源性雌激素是乳腺癌病因之一，相關(guān)研究顯示，絕經(jīng)期乳腺癌患者生存期明顯短于未絕經(jīng)患者[13-14]。本研究中不同預(yù)后患者月經(jīng)狀態(tài)比較差異無統(tǒng)計學意義，絕經(jīng)與乳腺癌患者預(yù)后的相關(guān)性需進一步研究證實。腫瘤直徑與淋巴結(jié)狀態(tài)是乳腺癌分期重要因子。腫瘤直徑間接反映乳腺癌生物學特征，被認為是乳腺癌預(yù)后獨立影響因素[15]，與本研究結(jié)果相符。淋巴結(jié)狀態(tài)是監(jiān)測乳腺癌腫瘤負荷與轉(zhuǎn)移傾向的重要指標，有研究發(fā)現(xiàn)，腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與乳腺癌復(fù)發(fā)率呈明顯相關(guān)性，腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多提示患者具有越高復(fù)發(fā)與死亡風險[16]。本研究顯示，預(yù)后良好組腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著低于預(yù)后不良組，證實腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者預(yù)后不良的危險因素。乳腺癌可以根據(jù)腫瘤細胞的鏡下特點分為不同類型，其中浸潤性乳腺癌臨床常見類型，大部分研究指出非浸潤性乳腺癌預(yù)后最好[17-18]，本研究中預(yù)后良好組非浸潤性癌患者比例顯著高于預(yù)后不良組，與以往研究相符。乳腺是雌激素和孕激素的靶器官，雌激素受體與孕激素受體存在于正常乳腺上皮細胞內(nèi)，調(diào)節(jié)乳腺細胞增殖、生長與發(fā)育，當細胞發(fā)生癌變時，細胞內(nèi)雌激素受體與孕激素受體機制破壞，部分或全部丟失。以往研究顯示，雌激素受體、孕激素受體陽性者的預(yù)后較佳，具有較長生存期[19-20]，與本研究結(jié)果相符。HER2是一種酪氨酸激酶，負責調(diào)控腫瘤細胞生長與轉(zhuǎn)移，被公認為是乳腺癌預(yù)后判斷的重要因子。本研究顯示，預(yù)后良好組HER2陽性率顯著低于預(yù)后不良組，臨床監(jiān)測中應(yīng)重視HER2檢查，以準確評估乳腺癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風險。

綜上，年齡、腫瘤直徑、淋巴結(jié)狀態(tài)、病理類型、雌激素受體、孕激素受體、HER2是乳腺癌患者預(yù)后獨立影響因素。

【參考文獻】

[1]Huh SJ,Oh H,Peterson MA,et al.The proliferative activity of mammary epithelial cells in normal tissue predicts breast cancer risk in premenopausal women[J].Cancer Res,2016,76(7):1926-1934.

[2]宮舒萍,房巧玲,劉守欽,等.濟南市城鄉(xiāng)女性乳腺癌2012-2015年發(fā)病和死亡分析[J].中華腫瘤防治雜志,2016,23(21):1403-1406.

[3]Colleoni M,Orvieto E,Nolé F,et al.Prediction of response to primary chemotherapy for operable breast cancer[J].Eur J Cancer,1999,35(4):574-579.

[4]夏重升,李苗苗,范敏,等.早期乳腺癌保乳術(shù)后瘤床同步加量調(diào)強放療的臨床觀察[J].中華放射醫(yī)學與防護雜志,2017,37(2):119-124.

[5]中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2011版)[J].中國癌癥雜志,2011,21(5):367-417.

[6]Peele PB,Siminoff LA,Xu Y,et al.Decreased use of adjuvant breast cancer therapy in a randomized controlled trial of a decision aid with individualized risk information[J].Med Decis Making,2005,25(3):301-307.

[7]黃焰,曾敏.乳腺癌新輔助化療再認識[J].中國腫瘤臨床,2016,43(15):643-645.

[8]王清華,李志勇,姚旭,等.某醫(yī)院乳腺癌術(shù)后化療的生存分析[J].中國衛(wèi)生統(tǒng)計,2017,34(3):497-498.

[9]鐘秋子,王智,唐玉,等.乳腺癌保乳術(shù)后放化療順序?qū)颊哳A(yù)后的影響[J].中華腫瘤雜志,2017,39(4):308-314.

[10]Maillart LM,Ivy JS,Ransom S,et al.Assessing dynamic breast cancer screening policies[J].Oper Res,2008,56(6):1411-1427.

[11]Ohta K,Kasahara Y,Tanaka F,et al.Is clinical breast examination effective in Japan? Consideration from the age-specific performance of breast cancer screening combining mammography with clinical breast examination[J].Breast Cancer,2016,23(2):183-189.

[12]吳暉,史靜琤,歐陽取長,等.130例乳腺癌術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)患者預(yù)后相關(guān)因素分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2016,26(21):131-135.

[13]韋常宏,陳伊,寧淑芳,等.絕經(jīng)后及年輕女性乳腺癌患者腫瘤分子分型及臨床病理特征對比觀察[J].山東醫(yī)藥,2016,56(43):93-95.

[14]Cook ED,Iglehart EI,Baum G,et al.Missing documentation in breast cancer survivors:genitourinary syndrome of menopause[J].Menopause,2017,24(12):1360-1364.

[15]沈曉東,潘高峰,劉維燕,等.乳腺癌臨床病理特征對預(yù)后判斷的價值[J].蚌埠醫(yī)學院學報,2016,41(12):1642-1646.

[16]Xu F,He H,Huang W,et al.Decreased expression of MicroRNA-200 family in human breast cancer is associated with lymph node metastasis[J].Clin Transl Oncol,2016,18(3):283-288.

[17]李雙,范紅敏,肖菲菲,等.不同分子分型及臨床病理特征與乳腺癌術(shù)后患者預(yù)后的關(guān)系[J].臨床與實驗病理學雜志,2016,32(1):39-44.

[18]汪潔,唐鋒,包蕓,等.臨床和病理因素對雙側(cè)乳腺癌預(yù)后的影響[J].中國臨床藥理學雜志,2016,32(4):321-323.

[19]Fribbens C,O’Leary B,Kilburn L,et al.Plasma ESR1 mutations and the treatment of estrogen receptor-positive advanced breast cancer[J].J Clin Oncol,2016,34(25):2961-2968.

[20]DeMarchi T,Foekens JA,Umar A,et al.Endocrine therapy resistance in estrogen receptor (ER)-positive breast cancer[J].Drug Discov Today,2016,21(7):1181-1188.