我國藥品注冊優先審評程序設計研究

馮媛媛 楊悅

[摘要] 藥品審評的質量和效率關系著整個藥品上市進程。本文以藥品注冊優先審評程序為主線，基于我國藥品審評實踐，借鑒美國優先審評模式的成功經驗，對比我國和美國的具體程序設計，找出我國程序設計的缺陷和不足，提出完善我國藥品注冊優先審評程序的相關建議，為藥品注冊優先審評制度建設提供可行性參考。

[關鍵詞] 優先審評；藥品注冊；審評制度；程序設計

[中圖分類號] R95 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）04（c）-0172-05

Design and study on priority review procedure of drug registration in China

FENG Yuanyuan1，2 YANG Yue1

1.School of Business Administrator， Shenyang Pharmaceutical University， Liaoning Province， Shenyang 110016， China； 2.People′s Medical Publishing House Co.， Ltd.， Beijing 100021， China

[Abstract] The quality and effectiveness of drug review is associated with the total procedure of drugs. Based on the practice of drug review in China and lessons from the successful experience of priority review in the United States， this paper takes the priority review procedure of drug registration as the main line. The defects and shortcomings are found out by comparing the procedure design of China with the one of the United States. Furthermore， this paper puts forward related suggestions to improve the priority review procedure of drug registration in China， and provides references for the construction of priority review system of drug registration.

[Key words] Priority review； Drug registration； Review system； Procedure design

新藥研發上市情況是國家醫藥科技綜合水平的重要標志，也是提升一國醫療水平的重要手段。作為由政府部門主導的作用于藥品研發到上市過程的重要一環，藥品審評的質量和效率關系著整個藥品上市進程。為鼓勵臨床急需藥品的創新研發、加快上市，美國于20世紀90年代首先建立了藥品注冊優先審評制度，經歷20多年的實踐和不斷完善，已經形成一套成熟的全流程動態的審評制度體系。為解決嚴重藥品注冊申請積壓、鼓勵藥品創新研發，我國于2016年建立并實施了藥品注冊優先審評制度。制度實施以來，取得了較好成果，審評審批效率提升，藥品注冊積壓情況改善，但效果未達預期，主要歸因于藥品注冊優先審評制度體系的不健全和審評程序設計缺陷。本文將以藥品注冊優先審評程序為主線，對比我國和美國的優先審評程序，找出我國程序缺陷，并基于我國審評實踐，借鑒美國成功經驗，提出完善我國藥品注冊優先審評程序的建議，為藥品注冊優先審評制度建設提供可行性參考。

1 我國藥品注冊優先審評制度概述

1.1 我國藥品注冊優先審評實施概況

自2016年實行藥品注冊優先審評制度以來，截至2017年底，我國共有25批次納入優先審評程序，涉及423件藥品注冊申請。其中具有明顯臨床價值的新藥共191件，占45%，比重最大，其次為國內外同步申請的共55件（13%），其他還有首仿藥、兒童用藥、專利到期藥、罕見病用藥、臨床急需藥等。已納入優先審評藥品中，有272件完成審評，占比達到64%，各類藥品首輪審評平均用時均明顯快于法定工作時限。優先審評的實施大大改善了藥品注冊申請的積壓問題，申請積壓由2015年9月高位時的22 000件，降至2017年底的近4000件[1]。藥品注冊優先審評制度的實施，提升了臨床急需藥品的審評效率，緩解了我國藥品注冊積壓現狀，一定程度激勵了我國新藥研發。

1.2 我國藥品注冊優先審評制度存在的問題

隨著制度的進一步推進，問題進一步顯現，包括：制度本身定位不明確，審評程序設計上規范性、針對性、整體性、銜接性都欠缺，審評的周邊法規標準體系缺失，等等。我國還需站在全局高度，統籌設計，借鑒國外先進經驗，進一步完善藥品注冊優先審評制度。

2 美國藥品注冊優先審評制度概述

美國是最早建立藥品注冊審評制度的國家之一。自1992年建立藥品注冊優先審評制度以來，FDA先后設立了優先審查、加速審批、快速通道、突破性療法4種優先審評模式，將溝通交流、滾動審批、條件審批、縮短審評周期等多種機制運用到審評程序中[2]。FDA結合優先審評中每個階段和環節的特點，將審評模式和審評機制運用到極致，一種審評模式包含多種審評機制，一種審評機制運用到多種模式中，形成了從產品研發、上市到上市后監測相互銜接的全流程動態發的藥品注冊優先審評程序體系，如同是在標準藥品審評擁堵的行車道上開辟了一條“綠色通道”，極大提升了臨床急需藥品的審評質量和效率[3]。

2.1 定位明確

堅持風險效益衡量基本原則和臨床需求導向，明確制度定位——加快臨床急需藥品的審評上市。只要藥品治療嚴重危及生命的疾病（或癥狀）效益優于目前治療方法且急需，并有足夠的數據支撐和證明滿足優先審評納入標準，就能按程序申請進入“綠色通道”，只要一直符合納入標準，就可一直在“綠色通道”中，必要時切換審評模式、變換審評機制加速審批[4]。

2.2 納入、撤出動態化

FDA會對進入“綠色通道”的藥品執行嚴格的選入和淘汰標準，藥品符合標準納入，審評任何階段只要不再符合納入標準，果斷淘汰，撤出“綠色通道”[5]，確保優先審評的公平性。

2.3 指導、監管全程化

FDA注重審評的全流程指導和監管，不僅通過固定交流協商會議和非固定的交流協商途徑兩種形式、多種途徑對申請者進行隨時溝通指導，在溝通和滾動審評中還對藥品注冊全程監管[6]。尤其對于通過附條件上市的藥品，FDA規定申請人強制執行嚴格的上市后要求或上市后承諾，確保全程用藥安全[7]。

2.4 各種模式、機制的有機銜接

美國全流程動態的藥品注冊優先審評體系，使得制藥企業更能精準利用各項激勵政策，把握節點申請進入“綠色通道”[8]。據統計，全球首批上市新藥有70%在美國上市，遠超其他國家總和[9]。同時，制藥企業也越來越善于利用這種多模式疊加的審評激勵體系，據統計，2000～2016年，美國共有401種新藥通過優先審評模式獲批上市，其中2種以上模式聯合應用的就108種，占比27%[10]。

3 中美藥品優先審評程序設計對比

3.1 藥品注冊優先審評制度定位

美國藥品注冊優先審評制度建立之初即明確定位以臨床需求為導向，加快臨床急需藥品的研發審評上市，緩解藥品供給與臨床需求的矛盾。

相較國外的藥品注冊優先審評制度，我國的藥品注冊優先審評制度設立較倉促，制度定位和設立目的不清晰，未深入掌握造成積壓的根本原因[11]。

3.2 藥品注冊優先審評適用范圍

美國藥品注冊優先審評制度中藥品的適用范圍，明確是“治療嚴重危及生命的疾病或癥狀且能夠解決未滿足的臨床需求的新藥注冊審評”，雖然不同審評機制針對治療不同疾病藥品有所傾向，如快速通道尤其針對抗感染藥[4]，突破性療法中抗腫瘤藥比重最大，但適用范圍始終不變，并沒有新藥、仿制藥，或化學藥、生物制品的區分。

相較之下，我國對于納入藥品注冊優先審評模式的藥品范圍過于泛泛，既有按照創新程度分的原研藥、國外同步上市申請新藥、進口新藥、Ⅱ類新藥、仿制藥，又有按照藥品類型分的化學藥和中藥，還有諸如國家科技重大專項、國家重點研發計劃的分類。雖然也設立了臨床需求這一主線，但真正通過這一標準納入優先審評的藥品，其在審評執行中的優勢也被其他納入條件的藥品所沖淡。

3.3 藥品注冊優先審評納入和撤銷制度

由于美國的藥品注冊優先審評制度是多項激勵機制的疊加，較標準審評有突出的優勢，所以優先審評具有“苛刻”的納入標準，申請時必須有充分的數據支撐，只有符合標準的藥品才能進入“綠色通道”。為了保證最好的資源集中用于臨床最急需藥品的審評上市，FDA同時規定了優先審評的撤銷機制，從藥品研發到上市后監管任何階段，只要發現優先審評藥品不再具備優勢或不再符合納入標準要求，FDA將撤銷其優先審評資質。

相較美國，我國的藥品注冊優先審評制度并未明確準入標準，《意見》適用范圍的（一）（三）條一旦符合即“永久”符合，并不具備納入和撤銷的動態淘汰性。雖然規定了終止要求，但因選入標準未明確，對終止的把握上也有失客觀。

3.4 藥品注冊優先審評溝通交流機制

溝通交流是FDA提升藥品審評效率、縮短審評周期的一個重要手段。美國溝通交流機制包括固定交流協商會議和非固定的交流協商途徑兩種形式以及多種渠道，涵蓋了臨床研發、審評到上市的整個過程，確保藥品申請人與審評機構之間溝通暢通。固定交流協商有臨床試驗前會議、Ⅰ期臨床試驗末會議、Ⅱ期臨床試驗末會議、Ⅲ期臨床試驗中會議以及新藥申請預備會議，基本涵蓋了整個新藥注冊申請過程的所有關鍵節點。非固定的交流協商途徑包括電話、信函、郵件、非正式會晤等形式，申請人可以在藥品注冊申請任何階段通過此方式與FDA進行溝通[12]。同時，FDA在審評中也注重與申請人的主動溝通。

相對美國，我國藥品審評中的溝通交流機制建立的較晚，2009年首次提出，藥品注冊優先審評制度中具體規定了溝通會議類型、提出與商議、準備、召開、延期或取消等具體事項[13]。據2017年藥品審評報告統計，2017全年共召開各類藥品審評溝通交流會議321次，遠超2015、2016兩年溝通交流會議的總和，溝通次數明顯增多。但3年中申請溝通的成功率不到30%，仍有將近三分之二的申請被駁回，未能實現溝通。

3.5 藥品注冊優先審評滾動審評機制

美國藥品注冊優先審評制度中，較早就采用了滾動審評機制。對于周期長、過程復雜、數據龐大的藥品研發和臨床試驗階段，在對納入優先審評藥品實施溝通交流同時，配套了滾動審評機制，允許申請人在分批次關鍵節點完成后提交階段性數據結果，進一步提升了審評效率[14]。

相較美國，我國藥品注冊優先審評制度只是簡單提及滾動審評機制，但是因對滾動審評申請納入標準、具體操作流程，以及各關鍵節點需提供的數據類型都沒有明確，規范性欠缺。

3.6 藥品注冊優先審評條件審批機制

針對治療慢性腫瘤、HIV等臨床試驗周期長、規模大的藥品，以及治療罕見病等發病率極低、臨床樣本少的藥品，美國充分評估風險效益平衡基礎上設立了條件審批機制，通過符合條件的提前上市加快審評，緩解藥品供給與臨床需求的矛盾[14]。因條件審批模式一般都未經過Ⅲ期臨床試驗而直接上市，為保證上市后藥品安全，FDA還規定了嚴格的上市后強制監管措施，對于上市后監管執行效果不佳的視情況甚至予以撤銷決定。

相較美國，我國的條件審批制度尚處于雛形階段。近年藥品審評實踐中，個別案例在基于Ⅱ期臨床試驗數據基礎上獲批了“有條件上市”。2018年1月CFDA發布的《急需藥品有條件批準上市的技術指南》（征求意見稿），初步明確了條件審批的準入標準、流程，準入和撤銷事項，但不夠細致，與優先審評程序的銜接也待完善[15]。此外，對于條件審批的上市后監管，2017年10月的《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》第九、十條規定企業“應制訂風險管控計劃，按要求開展研究”的上市后風險防控要求，過于粗略，可執行性差[16]。

3.7 藥品注冊優先審評時限要求

美歐日藥品注冊優先審評制度中最早設立的模式就是優先審查制度，其主要作用機制就是在不影響臨床試驗周期、不降低審評批準的基礎上，單純通過壓縮重要審評節點的審評周期，縮短審評歷程。該模式作用于藥品NDA申請階段，明確規定審評時限為6個月（標準審評12個月）。

我國藥品注冊優先審評制度并未對藥品審評周期明確規定時限，作為行政許可的程序要件和重要激勵措施，下一步藥品注冊優先審評制度的完善中應對審評時限予以明確和適當縮短[17]。

3.8 藥品注冊優先審評上市后監管制度

為保證藥品加速審評制度的順利實施，有效避免由于加速審批帶來的風險，美國遵循風險效益平衡原則，在藥品確定納入加速審批模式的同時即提出了限制條件，藥品上市后應強制性進行上市后臨床研究[2]。FDA對此強制性監管機制的適用情況、操作流程、交流溝通、雙方責權等方面進行了詳細規定[18]，建立了嚴密的評價體系、監管制度和強制性執行措施[19]。通過藥品加速注冊審評和上市后研究的有效銜接，解決了審評效率和審評質量的矛盾，并實現了與藥品注冊的有效銜接，最大程度實現了藥品的可及性和安全性[2]。

目前，我國對風險效益理念的理解和運用不夠透徹，藥品審評和上市后監測、再評價體系基本是脫鉤。尤其是對于附條件獲批上市的藥品，上市后監管和企業強制性承諾的缺失，更是給藥品安全使用帶來巨大隱患。雖然在《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》（2017年10月）中也規定企業制定風險管控計劃，但是并沒有強制性要求，監管無實質性作用。

3.9 藥品注冊優先審評各環節銜接機制

美國FDA先后開發了多種優先審評模式和機制，已經建立了一套貫穿從藥品研發、臨床前試驗、臨床試驗申請、臨床試驗、上市申請、獲批上市以及上市后監控整個過程中完備的藥品注冊優先審評制度體系。以指導和監管為主線，動態評估風險效益，注重前后的關聯、呼應和相互制約，是一個有機銜接的整體。

相較美國，我國的藥品注冊優先審評還處于初期階段，類似于復制美國模式的初級版本，審評機制上只強調了溝通交流機制，滾動審評、條件審批只是粗略提及，機制單一且缺乏整體聯動性。

3.10 藥品注冊優先審評周邊法規、細則和標準體系

美國已經建立了較完備的企業指南和審評管理審評法規體系。美國FDA注重藥品審評的周邊制度、規范建設工作，每種優先審評模式都配套多部周邊的法規、指南和標準，強化了對申請人的指導，一定程度提高了審評效率[8]。以突破性療法模式為例，美國FDA先后制定了以《企業指南：關于嚴重疾病的加速項目——藥品和生物制品》《藥品審評質量管理規范：突破性治療認定藥品和生物制品的管理》《藥品審評質量管理規范：獲得加速審評的突破性治療認定藥品和生物制品的上市申請審評》為重點的相關配套標準和指南，基本形成了圍繞突破性療法的法規體系[13]。

相較而言，我國的藥品注冊優先審評制度體系建設才處于起步階段，2016年開始建立實施，目前針對此制度的管理規范寥寥無幾，且大部分不是與標準審評通用，就是處于征求意見階段，未正式實施。

4 我國藥品注冊優先審評程序設計建議

結合我國藥品注冊優先審評實踐，借鑒美國成功經驗，對進一步完善我國優先審評程序建議如下：

4.1 明確定位，優化機制

進一步明確以臨床需求為唯一導向定位，運用風險效益原理著力完善優先審評制度。進一步完善、細化溝通交流、滾動審評、條件審批機制，探索壓縮審評節點機制[10]，實現審評流程中每個階段的最優配置，最大程度推進臨床急需藥品的審評上市。

4.2 明確分類，精確配置資源

進一步明確和強化滿足臨床需求為納入藥品注冊優先審評制度的唯一評判標準，弱化藥品新仿、化藥中藥的區別，弱化或刪減國家行政性審批要素，使優先審評范圍更加具有科學性、突出性、明確性和有針對性。

4.3 準入撤銷動態化，確保最急需藥品審評的最優資源配置

進一步明確藥品注冊優先審評的納入標準，并規定對應的撤銷標準，樹立全程動態的選入撤銷機制和理念。做到符合標準隨時符合隨時申請納入，一旦不符合即刻退出。另外，要注重納入和撤出的呼應性，明確后續環節的連貫性，做到科學、規范、動態、連續。

4.4 健全溝通交流體制，加強指導的主動性、全程性、形式多樣性、靈活性，提升溝通效率

修訂完善《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》，明確以問題為導向，規定常規節點交流內容、申請和駁回事項、溝通形式，使溝通雙方都事前有準備地進行溝通，確保溝通的及時性、有效性、順暢性。建議在藥品優先審評申請獲得批準后，即由藥品審評機構制度與申請者完整溝通計劃及后續會議安排，列入計劃的可直接按時間節點溝通，無需再申請審批。同時，藥品審評機構應提高溝通的主動性和主導型。

此外，藥品審評部門內部也應建立及時溝通交流機制，針對對外溝通交流中遇到的共性問題進行溝通討論，形成FDA內部統一解決問題的原則和標準，進一步提高申請人與審評部門溝通質量、提升效率。

4.5 分步提交，滾動審評，提高審評可操控性，提升審評效率

盡快出臺滾動審評實施細則，明確滾動審評適用范圍、納入標準、申請及實施流程，以及具體申請數據提交要求，確保實施的科學性、規范性。

4.6 規范細化條件審批，加快臨床急需藥品的研發上市

盡快建立從藥品注冊申請到上市后監管全流程的藥品條件審批模式，進一步細化規范指南條文，具體化實施細則，注重與優先審評制度的對接，注重與藥品獲批上市后執行監管和風險防控制度的銜接。

4.7 明確審評時限，合理縮短上市申請審評周期

藥品注冊優先審評作為行政許可的特別程序，理應按要求設定審評時限。為體現優越性，建議充分考慮我國實際優先審評藥品上市階段審評的復雜性和人力資源的充足性，設定目標審評時限，合理縮短審評周期。

4.8 強化監管，重視質量，確保民眾用藥的安全有效

隨著我國藥品注冊優先審評制度的深入開展和全面實施，條件審批模式必將更加頻繁地運用到優先審評體系中，為此，在完善條件審批模式具體規定時，應明確規定藥品上市后監管細則。對藥品上市后研究、限制性適用、提交階段性報告、信息公開、撤銷上市和轉為普通上市，以及相關的強制性手段、法律責任等都應予以明確細化的規定，做到有法可依，確保實施公平性[20]。

4.9 注重審評環節聯動性，建立有機完整藥品注冊優先審評制度體系

我國的藥品注冊優先審評制度建設尚處于起步階段，正式建立有機完整審評體系的最佳時期，應加強整體制度體系建設，不斷豐富和完善有優先審評機制，進一步凸顯優先審評優勢的同時，注重各種模式和機制之間的聯動性、過渡性和相互滲透性，使之成為一個有機整體。

4.10 建立完整制度體系，確保優先審評高效實施

加強優先審評配套的法規、標準、細則和指南體系建設，不但注重以不同審評模式為中心的周邊輻射性規范建設，更要注重整個優先審評的全流程法規體系建設，同時要根據優先審評本位制度的不斷完善，保證體系的系統性、整體性、動態性。建議盡快對《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》等上位法的修訂更新。

[參考文獻]

[1] 國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心.2017年度藥品審評報[EB/OL]. http：//www.cde.org.cn/news.do？method=viewInfoCommon&id;=314402.

[2] 張麗楊，顏建周，孫圓圓，等.創新激勵視角下的特殊審評與再評價的銜接研究——基于美國經驗[J].中國新藥雜志，2017，26（22）：2625-2630.

[3] 李紅.美國的新藥審評制度[J].中國黨政干部論壇，2016（3）：56-58.

[4] 丁錦希，李蘇菊，李鵬輝.美國快速通道與突破性療法模式的比較研究借鑒[J].上海醫藥，2017，38（5）：52-56.

[5] Office of New Drugs. Good review practice：management of breakthrough therapy-designated drugs and biologics [EB/OL]（2016-08-15）. http：//www.fda.gov/downloads/About FDA/Centers Offices/Office of Medical Products and Tobacco/CDER/Manual of Policies Procedures/ UCM407009.pdf.

[6] 高婧，楊悅.美國提高新藥審評效率的審評模式改進與思考[J].中國藥物警戒，2015，12（8）：471-475.

[7] 董江萍，李茂忠，姚立新，等.美國FDA 用于嚴重病癥的藥品和生物制品加快審評計劃[J].中國新藥雜志，2014， 23（2）：171-183，202.

[8] 袁林，邵明立.美國FDA加快新藥審評策略以及對我國的啟示[J].中國新藥雜志，2015，24（21）：2401-2409.

[9] Graul AI，Cruces E，Stringer M. 2015年全球新藥研發報告——第一部分：新藥及生物制品（Ⅱ）[J].藥學進展，2016，40（5）：380-388.

[10] 丁錦希，李鵬輝，姚雪芳.美國新藥特殊審評模式的聯合使用研究——基于奧希替尼研發上市歷程的實證分析[J].中國新藥雜志，2018，27（1）：1-7.

[11] 姚雪芳，丁錦希，李鵬輝，等.國外新藥特殊審評模式比較與借鑒[J].中國藥學雜志，2016，51（19）：1714-1720.

[12] 江瑩，陳永法，邵蓉.新藥臨床和審批過程中FDA與藥品申辦者的會議溝通機制[J].中國藥事，2010，24（3）：310-313.

[13] 袁林，邵明立.美國突破性治療及其對我國新藥審評的啟示[J].中國新藥雜志，2017，26（1）：1-6.

[14] 谷泓錚，朱建英，周斌.中美創新藥注冊制度的比較研究[J].中國醫藥工業雜志，2016，47（5）：656-659.

[15] 國家食品藥品監督管理總局.臨床急需藥品有條件批準上市的技術指南（征求意見稿）意見[EB/OL].（2017-12-20）. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0050/219890.html.

[16] 國家食品藥品監督管理總局.《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》意見[EB/OL].（2017-10-23）.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/178900.html.

[17] 宋華琳.中國藥品審評法律制度的行政法改革[J].行政法學研究，2014（3）：3-12.

[18] FDA. Prescription Drug User Fee Act（PDUFA）[EB/OL].（2011-12-03）. https：//www.fda.gov/forindustry/userfees/prescriptiondruguserfee /default. html.

[19] 江瑩，陳永法，邵蓉.美國藥品特殊審批體系及其與我國的對比分析[J].中國藥業，2010，19（12）：8-9.

[20] 董鐸，孫利華，王丹.美國FDA關于企業開展藥品上市后研究和臨床試驗指南[J].中國新藥雜志，2011，21（9）：960-962.

（收稿日期：2018-01-12 本文編輯：張瑜杰）