高原與零海拔區域復發性流產的血栓前狀態分析

江衛紅 買夏提·買買托乎提 莫莉 阿依娜孜熱·阿卜杜克力木

[摘要] 目的 分析比較零海拔及高原兩個不同區域血栓前狀態（PTS）在復發性自然流產（RSA）中的權重，為RSA尤其高原地區RSA西醫抗凝及中醫活血化瘀治療提供理論依據。 方法 選取2012年1月～2016年12月于廣州中醫藥大學深圳醫院住院的RSA（≤10周）婦女60例及住院終止妊娠的正常（≤10周）婦女108例，分別設為零海拔RSA組和零海拔正常組。選取同期于新疆塔什庫爾干縣人民醫院住院的RSA（≤10周）婦女40例及住院終止妊娠的正常（≤10周）婦女52例，分別設為高原RSA組和高原正常組。分別對各組病例測定凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（Fbg）含量及血小板（PLT）、血細胞比容（HCT）的值，并進行比較分析。 結果 與零海拔正常組比較，零海拔RSA組PT顯著降低，Fbg、HCT顯著增高（P < 0.01），APTT、TT有所下降（P < 0.05），PLT稍下降，但差異無統計學意義（P > 0.05）；高原正常組與零海拔正常組比較，PT、TT、APTT均顯著降低（P < 0.01），Fbg、HCT顯著增高（P < 0.01），PLT有所下降（P < 0.05）；高原RSA組與高原正常組比較，PT顯著降低（P < 0.01），Fbg顯著增高（P < 0.01），PLT稍下降，但差異無統計學意義（P > 0.05），APTT、TT有所下降（P < 0.05），HCT有所增高（P < 0.05）；高原RSA組與零海拔RSA組比較，PT、TT、APTT均顯著降低（P < 0.01），Fbg、HCT均顯著增高（P < 0.01），PLT稍下降，但差異均無統計學意義（P > 0.05）。 結論 無論高原或零海拔RSA（≤10周）婦女血液均處于高凝狀態，但以高原RSA為甚，高原RSA婦女再次妊娠應加強抗凝治療，從而改善高原地區婦女生育狀態。

[關鍵詞] 復發性流產；海拔；血栓前狀態；凝血酶原時間；部分凝血活酶；凝血酶時間；纖維蛋白原；血小板；紅細胞比容

[中圖分類號] R714.21 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）04（c）-0078-04

Analysis the prethrombotic state of recurrent spontaneous abortion in the plateau and zero altitude areas

JIANG Weihong1 Maixiati·maimaituohuti2 MO Li3 Ayinaziri ·apotukelimu4

1.Department of Obstetrics and Gynecology， Shenzhen Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine， Guangdong Province， Shenzhen 518034， China； 2.Department of Obstetrics and Gynecology， the People′s Hospital of Taxkorgan County， Xinjiang Uygur Autonomous Region， Kashgar 845050， China； 3.Department of Clinical Laboratory， Shenzhen Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine， Guangdong Province， Shenzhen 518034， China； 4.Department of Clinical Laboratory， the People′s Hospital of Taxkorgan County， Xinjiang Uygur Autonomous Region， Kashgar 845050， China

[Abstract] Objective To analyze and compare the prethrombotic state （PTS） of RSA in the plateau areas and the zero altitude areas， to provide a theoretical basis of Western anticoagulant therapy and traditional Chinese medicine for blood circulation treatment for the RSA， particulary in the plateau areas. Methods From January 2012 to December 2016， 60 women with RSA （≤10 weeks） and 108 women with normal early pregnancy （≤10 weeks） who were hospitalized for termination of pregnancy at Shenzhen University Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine were selected as the Zero altitude areas RSA group and the Zero altitude areas normal group， 40 women with RSA （≤10 weeks） and 52 women with normal early pregnancy （≤10 weeks） who were hospitalized for termination of pregnancy at the same peroid in the People′s Hospital of Taxkorgan County in Xinjiang Uygur Autonomous Region were selected as the plateau areas RSA group and the plateau areas normal group. The prothrombin time （PT）， partial thromboplastin time （APTT）， thrombin time （TT）， fibrinogen content （Fbg） and platelet （PLT）， hematocrit （HCT） were determined for each group of case and compared. Results The RSA group compared with the normal group in the zero altitude areas， PT decreased significantly， Fbg and HCT increased significantly （P < 0.01）， APTT and TT decreased （P < 0.05）， and PLT decreased slightly （P > 0.05）. The normal group in the plateau areas compared with the normal group in the zero altitude areas， PT， TT and APTT were significantly lower （P < 0.01）. while the levels of Fbg and HCT were significantly increased （P < 0.05）， and PLT decreased slightly （P > 0.05）. The RSA group Compared with the normal groupin the plateau areas， PT was significantly lower （P < 0.01）， Fbg was significantly higher （P < 0.01）， PLT slightly decreased， （P > 0.05） ， APTT and TT decreased （P < 0.05） ， HCT increased （P < 0.05）. The RSA group in the plateau areas， compared with the RSA group in the zero altitude areas， PT， TT and APTT were significantly lower（P < 0.01）， Fbg and HCT were significantly increased （P < 0.01）， PLT slightly decreased （P > 0.05）. Conclusion Both the zero altitude areas and the plateau areas RSA groups （≤ 10 weeks） women′s blood are in a state of hypercoagulability， but the RSA group in the plateau areas are especially obvious. The RSA group women in the plateau areas should strengthen anticoagulant therapy for the next pregnancy in order to improve the fertility status.

[Key words] Recurrent spontaneous abortion； Elevation； Prethrombotic state； Prothrombin time； Activated partial thrombin time； Thrombin time； Fibrinogen； Platelets； Hematocrit

復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）通常定義為連續2次或2次以上發生在妊娠20周之前或胎兒體重<500 g的妊娠產物或胎兒丟失[1]。占育齡夫妻總數的2%～5%[2]，有逐年上升趨勢，且患者再次妊娠丟失率高達50%～70%，為患者與家庭帶來極大身心負擔，已成為亟待解決的生殖難題[3]。妊娠是婦女一段特殊的生理過程，血液常處于一種生理性高凝狀態（prethromboticstate，PTS）[4]。近年來，隨著對復發性流產研究的深入，越來越多的研究[5]關注RSA與PTS關系，并發現約有66%的RSA患者可能存在PTS[6]。PTS是指多種因素引起的止血、凝血、抗凝和纖溶系統功能失調或障礙的一種病理過程[2，7]。文獻[8-9]提示高原使生理妊娠的高凝狀態加重，血液流變學產生變化，血液中凝血纖溶系統的紊亂，從而導致病理妊娠發生率較平原增高。

為此，本文通過對零海拔正常組（≤10周）婦女、RSA組（≤10周）婦女及高原正常組（≤10周）婦女、RSA組（≤10周）婦女凝血指標凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（Fbg）含量及血小板（PLT）及血流動力學指標血細胞比容（HCT）的檢測，進行比較分析，以探討零海拔與高原正常組婦女、RSA婦女早期凝血功能的變化及意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月～2016年12月于廣州中醫藥大學深圳醫院住院的RSA（≤10周）婦女60例及住院終止妊娠的正常早孕（≤10周）婦女108例，分別設為零海拔RSA組和零海拔正常組。選取同期于新疆塔什庫爾干縣人民醫院住院的RSA（≤10周）婦女40例及住院終止妊娠的正常早孕（≤10周）婦女52例，分別設為高原RSA組和高原正常組，均符合納排標準。零海拔正常組平均年齡（29.46±6.1）歲，平均停經天數（63.41±3.91）d；零海拔RSA組平均年齡（31.05±4.44）歲，平均停經天數（64.28±3.75）d；高原正常組平均年齡（29.92±5.42）歲，平均停經天數（63.13±3.82）d；高原RSA組平均年齡（29.68±6.38）歲，平均停經天數（63.98±3.85）d。各組間年齡、停經天數比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。具有可比性。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入病例標準 （1）年齡20～40歲，已婚育齡婦女；（2）符合西醫納入標準者：①與同一性伴侶連續遭受2次或2次以上的自然流產；②此次妊娠孕齡≤10周，出現少量陰道出血，無妊娠物排出，隨后出現陣發性下腹痛或腰背痛；（3）均給予PT、APTT、Fbg（FIB）、TT及PLT、HCT檢查；（4）因本研究檢測指標均為臨床必檢項目無需簽署知情同意書。（5）自愿參加，能配合檢查及堅持治療并簽署知情同意書者。

1.2.2 排除病例標準 （1）年齡為不滿20歲或超過40歲者；（2）夫妻雙方肝腎功能、心電圖等明顯異常，有生殖道急性感染者；（3）近2個月曾使用抗凝或促纖溶藥物。（4）不符合診斷標準者或資料不全者等。

1.3 標本采集及檢測方法

①標本采集：受試者空腹抽靜脈血4.7 mL，其中2.0 mL注入含有EDTA-K2抗凝劑的真空試管中并充分混勻，用于測定PLT、HCT；另外2.7 mL注入含有109 mmol/L枸椽酸鈉0.3 mL真空試管中，充分顛倒混勻后并以3 000 r/min離心10 min后得到血小板及用于測定PT、APTT、TT、Fbg測定的血漿，所有試驗均于血樣采集后2 h內完成。②檢測方法： 用Beckman-Coulter Gen.S自動血液分析儀采用電阻法檢測PLT、HCT。用STAGO-STA-R自動血凝儀采用凝固法檢測PT、APTT、Fbg和TT。所有試劑、質控品和校準品均為儀器配套。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

零海拔RSA組與零海拔正常組比較，PT顯著降低，Fbg、HCT顯著增高（P < 0.01），APTT、TT有所下降（P < 0.05），PLT稍下降，但差異無統計學意義（P > 0.05）；高原正常組與零海拔正常組比較，PT、TT、APTT均顯著降低（P < 0.01），Fbg、HCT顯著增高（P < 0.01），PLT有所下降（P < 0.05）；高原RSA組與高原正常組比較，PT顯著降低（P < 0.01），Fbg顯著增高（P < 0.01），PLT稍下降，但差異無統計學意義（P > 0.05），APTT、TT有所下降（P < 0.05），HCT有所增高（P < 0.05）；高原RSA組與零海拔RSA組比較，PT、TT、APTT均顯著降低（P < 0.01），Fbg、HCT均顯著增高（P < 0.01），PLT稍下降，但差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

3 討論

生理狀態下，抗凝、凝血、纖溶系統處于動態平衡，維持體內正常血液流動。妊娠時，為減少在分娩時候胎盤剝離母體血液丟失，機體凝血因子濃度增加，抗凝因子水平下降及纖溶活性減弱，使妊娠婦女處于生理性高凝狀態[4]。因持續高血凝狀態而導致的血栓形成風險增加稱為PTS，這種PTS不一定發生血栓性疾病，但常導致凝血一纖溶平衡發生偏移，使凝血功能相對增強，引起胎盤小血栓的形成[10]、絨毛梗死及蛻膜血管纖維素樣壞死[11]，導致胎兒胎盤微循環障礙，從而導致流產的發生，造成妊娠結局不良[12]，增加RSA的危險性[13]。RSA與PTS密切關聯[14-15]，兩者的關系成為近幾年研究的熱點問題[16]。近年文獻研究[6]顯示約66%的RSA患者至少有一種遺傳性或獲得性止血功能異常，即PTS。臨床上凝血功能檢查參數有PT、APTT、TT、Fbg及PLT等。APTT和PT分別是內、外源性凝血系統較為敏感、簡單和常用的篩選試驗，時間縮短見于先天性凝血因子Ⅴ增多癥、口服避孕藥、高凝狀態和血栓性疾病等[17]。TT測定主要反映凝血途徑中Fbg轉變為纖維蛋白的過程中是否存在纖維蛋白的異常，以及發生纖溶和存在抗凝物的情況；Fbg的增高導致TT明顯縮短，而Fbg含量增加，是孕婦的一種正常防御反應，若增幅超出一定的范圍，則可能導致一些凝血相關并發癥的發生；Fbg作為凝血因子Ⅰ，其可通過凝血酶的作用變為纖維蛋白，而纖維蛋白不僅在血栓的形成中起核心作用，且結合于血小板膜表面糖蛋白GPⅡ/Ⅲa而介導血小板的黏附、聚集反應；Fbg在紅細胞、血小板的聚集中起著橋梁作用，隨著Fbg增加，紅細胞、血小板的聚集性也相應增加，從而血液處于高凝滯和高凝狀態，由Fbg濃度增高產生的血液流變學改變主要限于微循環水平[18]，此點尤為重要，血液黏滯度增高說明血液流變學發生了改變，而HCT是反映血液流變學狀態一個不可或缺的指標。

本研究結果，零海拔正常組與零海拔RSA組比較，PT、APTT、TT縮短，Fbg顯著性縮短，這與安宏亮等[19]報道大致相符等，HCT顯著提高，說明零海拔RSA組患者血液呈高黏滯狀態；高原正常組與零海拔正常組比較，PT、TT、APTT均顯著降低，Fbg、HCT顯著增高；高原RSA組與高原正常組比較，PT、APTT、TT、Fbg、HCT差異均呈顯著性，說明高原RSA組患者較高原正常組血液更黏滯；高原RSA組與零海拔RSA組比較，PT、TT、APTT均顯著降低，Fbg、HCT均顯著增高。以上四組數據統計結果說明高原RSA組婦女在四組較零海拔RSA組婦女血液高凝狀態加重，從而高原病理妊娠發生率較平原增高[8-9]。

本研究資料顯示，各組血小板參數各組比較無明顯差異，這可能是妊娠早期機體代償功能還未引起PLT顯著變化所致。

綜上所述，不論在高原或零海拔地區，RSA的發生與血液中凝血纖溶系統的紊亂有關。RSA患者血液的高凝狀態以及纖溶活性低下在RSA的發生過程中起著重要的作用，在高原RSA患者中體現更明顯。因此，因此對無論高原抑或零海拔RSA患者應盡早通過PT、APTT、Fbg、TT、PLT、HCT等凝血及血液流變學項目進行血栓前狀態的檢查，為RSA患者中西醫抗凝治療及中醫活血化瘀治療提供理論依據，對改善RSA婦女尤其高原婦女生育狀態有著重要的意義。

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（收稿日期：2018-02-09 本文編輯：任 念）