OXLDL、TGF—β2、APN、瘦素及ApoC Ⅲ與妊娠合并糖尿病的相關性研究

成麗嵐 成葉利 馬愛江 魏兆軒

[摘要] 目的 分析妊娠中期血清氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）、轉化生長因子（TGF）-β2、載脂蛋白CⅢ（ApoC Ⅲ）、瘦素及脂聯素（APN）水平與妊娠期糖尿病（GDM）發病的相關性。 方法 將2016年9月～2017年6月河北省直屬機關第二門診部200例產檢的孕婦作為研究對象，于孕16～18周產檢時對其血清進行采集，并通過ELISA法檢測其血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的水平；于孕24～28周時采取常規OGTT篩查，其中篩查結果正常的孕婦為對照組，診斷為GDM的孕婦為觀察組，各100例。比較兩組孕婦OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的水平，比較兩組妊娠結局與新生兒結局。根據血糖控制情況將觀察組孕婦分為血糖控制欠佳組（55例）和血糖控制良好組（44例）。比較兩組外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN水平。對觀察組孕婦外周血中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN與空腹血糖分別進行相關性分析。 結果 觀察組外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素水平均明顯高于對照組，APN水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01）。觀察組終止妊娠、胎膜早破、羊水過多、產后出血、妊娠高血壓疾病、早產兒、巨大兒、新生兒窒息、新生兒肺炎發生率均明顯高于對照組，新生兒Apgar評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01）。血糖控制欠佳組患者外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素水平均明顯高于血糖控制良好組，APN水平明顯低于血糖控制良好組，差異有統計學意義（P < 0.01）。觀察組外周血中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素均與空腹血糖水平呈顯著正相關（r=0.6315、0.7412、0.6155、0.5411，均P < 0.05），外周血中APN與空腹血糖水平呈顯著負相關（r=-0.6613，P < 0.05）。 結論 GDM患者外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的表達水平變化與疾病的發生、發展密切相關。

[關鍵詞] 妊娠糖尿病；氧化型低密度脂蛋白；轉化生長因子；瘦素；載脂蛋白；脂聯素

[中圖分類號] R730.43 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）04（c）-0073-05

The correlation of OXLDL， TGF-β2， APN， leptin and ApoC Ⅲ and gestational diabetes mellitus

CHENG Lilan1 CHENG Yeli2 MA Aijiang1 WEI Zhaoxuan1

1.Department of Outpatient Internal Medicine， Hebei Province Directly under the Authority， Hebei Province， Shijiazhuang 050051， China； 2.Department of Obstetrics and Gynecology， Beijing Pinggu District Hospital， Beijing 101200， China

[Abstract] Objective To explore the relationship of OXLDL， TGF-β2， APN， leptin， ApoC Ⅲ and gestational diabetes mellitus （GDM）. Methods From September 2016 to June 2017， 200 pregnant women in Department of Outpatient Internal Medicine， Hebei Province Directly under the Authority were selected as the research object， serum was collected during the 16-18 weeks of pregnancy， the serum levels of OXLDL， TGF-β2， ApoC Ⅲ， leptin and APN were detected by ELISA method. Routine OGTT screening was taken during the 24-28 weeks of pregnancy， the normal women as the control group and diagnosed with GDM as the observation group， with 100 cases in each group. Levels of OXLDL， TGF-β2， ApoC Ⅲ， leptin and APN in the two groups were compared， the pregnancy and neonatal outcome in the two groups were compared. Refer to the control of blood glucose， the observation group was divided into poor glucose control group （55 cases） and standard glucose control group （44 cases）. Levels of OXLDL， TGF-β2， APN， leptin， ApoC Ⅲwere compared bettwen the two groups. Correlation analysis of fasting glucose and OXLD， TGF-β2， APN， leptin， ApoC Ⅲ were conducted in observation group. Results Levels of the OXLDL， TGF-β2， APN， leptin， ApoC Ⅲ were significantly higher in observation group than those of the control group， level of APN was significantly lower in the observation group than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.01）. The outcome of mother and fetus were better in control group than the observation group， and the Apgar scores was significantly lower in the observation group than the control group， the difference was statistically significant （P < 0.01）. Levels of the OXLDL， TGF-β2， APN， leptin， ApoC Ⅲ were significantly higher in poor glucose control group than standard glucose control group， level of APN was significantly lower in poor glucose control group than the standard glucose control group， the difference was statistically significant （P < 0.01）. In the observation group， levels of OXLD， TGF-β2， leptin， ApoC Ⅲ were positive related to the fasting blood glucose （r=0.6315， 0.7412， 0.6155， 0.5411， all P < 0.05）， and APN was negatively related to the fasting blood glucose （r=-0.6613， P < 0.05）. Conclusion The changes of OXLDL， TGF-β2， APN， leptin， ApoC Ⅲ level in patients with gestational diabetes mellitus are closely related to the occurrence and development of disease.

[Key words] Gestational diabetes mellitus； OXLDL； TGF； Leptin， APO； APN

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）為糖代謝異常的疾病，是妊娠期首次發生或發現，其患病率較高，既往研究報道其發病率為12.5%～20.0%[1-2]。近幾年來，隨著高齡產婦數量的逐漸增多，更應盡早預測與防控GDM對母嬰雙方的影響。既往報道指出[3]，胰島素分泌受限與胰島素抵抗是GDM發病的重要基礎。本研究將平谷區醫院200例門診產檢的孕婦作為研究對象，進行前瞻性研究，對其進行常規糖耐量試驗（OGTT）篩查，分析妊娠中期血清氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）、轉化生長因子（TGF）-β2、載脂蛋白CⅢ（apolipoprotein C Ⅲ，ApoC Ⅲ）、瘦素（leptin）及脂聯素（adiponectin，APN）水平與GDM發病的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用前瞻性研究方法，隨機選擇2016年9月～2017年6月河北省直屬機關第二門診部接診的200例孕婦作為研究對象。根據是否患有妊娠期糖尿病分為：觀察組（妊娠糖尿病患者，GDM診斷標準為[4]：空腹血糖為5.1 mmol/L及以上，口服葡萄糖后1 h血糖為10.0 mmol/L及以上，2 h血糖為8.5 mmol/L及以上，符合其中一點均可診斷為GDM）和對照組（健康孕婦，排除心腦血管疾病、肝腎功能不全、高血壓、高血脂癥及造血系統疾病等病史），每組100例。觀察組年齡明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01）；兩組孕婦孕齡、孕前體重指數（BMI）、孕次比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究經北京市平谷區醫院醫學倫理委員會批準，且所有孕婦均知情同意并自愿參與簽署知情同意書。

1.2 方法

于孕16～18周產檢時對其血清進行采集，并通過ELISA法檢測其血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的水平，試劑盒購自北京百奧森泰生物技術有限公司；于孕24～28周時采取常規口服75 g OGTT篩查，通過全自動生化分析儀（日本Hitachi公司，型號為7600）并根據葡萄糖氧化酶法對其靜脈血糖進行檢測。比較觀察組、對照組孕婦外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的水平，以及妊娠結局與新生兒結局。

觀察組孕婦在確診為GDM后進行控制飲食，合理運動及藥物治療，1個月后評價血糖控制情況。根據血糖控制情況分為：血糖控制欠佳組（55例）和血糖控制良好組（44例，空腹血糖3.3～5.3 mmol/L，餐后2 h血糖4.4～6.7 mmol/L）。比較兩組外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN水平。對觀察組孕婦外周血中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN與空腹血糖分別進行相關性分析。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，變量的相關分析用Pearson 直線相關分析法，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN水平比較

觀察組外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01）。觀察組外周血中APN水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01）。見表2。

2.2 觀察組不同血糖控制效果患者外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN水平比較

血糖控制欠佳組患者空腹血糖、餐后2 h血糖均明顯高于血糖控制良好組，差異有統計學意義（P < 0.01）。血糖控制欠佳組患者外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素水平均明顯高于血糖控制良好組，差異有統計學意義（P < 0.01）；血糖控制欠佳組外周血APN水平明顯低于血糖控制良好組，差異有統計學意義（P < 0.01）。見表3。

2.3 外周血中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN與空腹血糖的相關性

對觀察組患者空腹血糖水平與外周血中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN分別進行相關性分析，結果顯示，外周血中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素均與空腹血糖水平呈顯著正相關（P < 0.05），外周血中APN與空腹血糖水平呈顯著負相關（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組妊娠結局及新生兒結局比較

兩組妊娠結局比較結果顯示，觀察組終止妊娠、胎膜早破、羊水過多、產后出血、妊娠高血壓疾病發生率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05或P < 0.01）。兩組新生兒結局比較結果顯示，觀察組早產兒、巨大兒、新生兒窒息、新生兒肺炎發生率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05或P < 0.01）。觀察組新生兒Apgar評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01）。見表5。

3 討論

3.1 GDM的主要篩查方法及危險因素

GDM作為產科常見性的病理妊娠[5]，其對母嬰雙方的身體健康產生極大的影響，盡早診斷與治療GDM以改善臨床結局顯得尤為重要。本研究發現，患有GDM的孕婦終止妊娠、胎膜早破、羊水過多、產后出血、妊娠高血壓疾病發生率均明顯高于對照組，早產兒、巨大兒、新生兒窒息、新生兒肺炎發生率及新生兒Apgar評分均明顯高于對照組，這與其他學者的研究[6]相一致。

GDM在孕早期時往往無明顯癥狀，并且臨床篩查可能提示空腹血糖水平正常的情況，使得臨床中的漏診率較高[7]。孕24～28周采取糖篩查試驗與OGTT篩查是臨床中篩查與診斷GDM患者的主要方法，但可能因少數患者不耐受高糖或依從性較差等原因使得試驗失敗[8]。既往研究報道[9]，年齡超過30歲、自然流產史、孕前BMI超過24 kg/m2及糖尿病家族史等均是GDM發生的危險因素。本研究發現，觀察組年齡[（31.25±3.04）歲]較對照組[（28.34±3.18）歲]高，而兩組采集日孕齡、孕前BMI及孕次的比較，均無明顯差異。結果提示，年齡可作為篩查GDM的高危因素，隨著我國生育政策的改革，高齡產婦的數量在近幾年來呈現明顯升高的趨勢，對高齡孕婦GDM的篩查、診斷與防治逐漸成為產科工作的重要環節。

3.2 血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的主要作用

既往研究利用對2型糖尿病（T2DM）相關糖代謝與炎性因子的檢測以早期預測GDM，并且指出GDM在生物化學方面與T2DM存在諸多相似之處，因胰島素抵抗是引起發病的重要基礎，由脂肪細胞分泌的因子如瘦素與APN等在T2DM患者胰島素抵抗中發揮著重要的作用[10-12]。研究指出[13-14]，ApoC Ⅲ作為致糖尿病因子之一，早期干預ApoC Ⅲ對減緩糖尿病病情進展具有重要的作用。而瘦素作為重要的細胞因子之一，是由肥胖基因進行編碼，對參與攝食、調節體質量與促進能量代謝等方面發揮著重要的作用[15-17]。并且，另有研究指出[18-19]，APN作為特異性的血漿激素蛋白之一，是經脂肪細胞分泌，其在抗損傷后內膜增生、抗炎性反應、抗動脈粥樣硬化與提高胰島素敏感性等方面發揮著顯著的作用。

在正常的妊娠過程中，母體細胞因子水平處于相對平衡狀態，TGF-β是具有自身免疫調節作用的細胞因子，與胰島素抵抗密切相關。TGF-β2屬于TGF-β家族成員，為促炎性細胞因子，有研究發現，GDM患者由于體內氧化應激反應增加，抗氧化物表達水平下調，導致其對TGF-β2及其受體的抑制作用減弱，孕婦外周血TGF-β2水平高于正常水平[20]。提示TGF-β2及其受體均在妊娠糖尿病的發生、發展中發揮重要作用。

3.3 血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN與GDM發病的關系分析

本研究統計結果顯示，觀察組血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素的水平均高于對照組，APN的水平低于對照組。結果提示，于妊娠中期檢測孕婦血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的水平對預測GDM具有一定的評估價值。

并且，本研究發現，對于血糖控制不理想的GDM孕婦，其外周血中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素的水平均高于血糖控制良好的孕婦，APN水平低于血糖控制良好的孕婦。相關性分析結果也顯示，空腹血糖水平與OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素均呈顯著正相關，與APN水平呈顯著負相關。可見，臨床中為提高篩查與診斷GDM的準確性，可考慮將血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的水平納入檢測指標中。

綜上所述，GDM患者中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的表達水平變化與疾病的發生、發展密切相關，于妊娠中期檢測孕婦血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、leptin及APN的水平對預測GDM具有一定的評估價值。對上述指標的早期干預，可能有助于疾病進展的延緩，并改善母嬰結局。

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（收稿日期：2018-01-06 本文編輯：任 念）