納米技術治療腦膠質瘤的研究進展

扈丹丹 劉肖瑩 李明慧 彭海生

[摘要] 腦膠質瘤在臨床治療上是最具挑戰性的疾病之一。雖然外科手術和多模式輔助治療預后有所改善，但是腦膠質瘤的治療仍然是一個難題。由于血腦屏障的存在和藥物的毒性和非特異性，運用化療藥物治療腦膠質瘤的療效仍然特別差，納米載體由于能夠克服這些問題已經成為腦膠質瘤靶向治療的最佳選擇。過去的十年中，科研人員在腦腫瘤靶向治療方面取得了重大研究進展。診療一體的納米載體可同時對腫瘤進行特異性檢測、治療和后續監測。納米技術的靶向給藥策略在降低毒性和改善治療效果方面具有獨特的優勢。本文介紹了膠質瘤的分類、治療膠質瘤的局限性，以及如何應用納米粒子靶向膠質瘤發揮治療作用。

[關鍵詞] 納米技術；腦膠質瘤；血腦屏障；脂質體；膠束

[中圖分類號] R739.41 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）04（c）-0025-03

Advances of nanotechnology in treatment of gliomas

HU Dandan LIU Xiaoying LI Minghui PENG Haisheng

Department of Pharmaceutics， Daqing Campus， Harbin Medical University， Heilongjiang Province， Daqing 163319， China

[Abstract] Brain tumor is one of the most challenging diseases in treatment. Although surgery and multimodal adjuvant therapy serve to the treatment of this disease， treating brain cancer still remains as a challenge. Due to the non-specificity and the potentially toxic of drugs and the blood–brain barrier， the efficiency of drug in treating brain cancer is relatively low， and therefore nanoparticles become an alternative treatment forbrain cancer. During the past decades， there have been great developments in the area of brain tumor treatment adopting brain tumor-targeted method. For example， the nanocarriers can simultaneously carry out specific detection， treatment， and follow-up monitoring of the tumor. New treatment strategies with nanotechnology have some important advantages， for example decreased toxicity and improved therapeutic effect. In this paper， the classification of glioma， the limitations of treating glioma， and how to target glioma using nanoparticles are summarized in detail.

[Key words] Nanotechnology； Glioma； Blood brain barrier； Liposomes； Micelle

世界上每年新增大約有25萬腦腫瘤和其他中樞神經系統腫瘤患者，其中約81%的腦膠質瘤是最常見、最典型的原發性腦瘤[1]。根據膠質細胞的類型進行分類，惡性膠質瘤是最常見的腦瘤。在成人中，這種疾病的發病率是（2～3）/10萬，年齡在20～39歲的男性患者發病率較高[2]。盡管化療、放療和手術切除能在一定程度上緩解病情，但惡性膠質瘤仍然是一種致命的，平均生存期僅為14.6個月的疾病[3]。在腦膠質瘤治療中令人失望的主要原因是藥物攝取的內化、細胞內藥物的降解、腫瘤對化療的敏感性降低以及耐藥細胞機制的不清。納米技術是一種很有前途的腦腫瘤成像和治療工具。納米顆粒可用于基因治療、光動力治療、抗血管生成治療和聯合生物材料進行熱療。納米成像技術也可用于早期檢測癌細胞，它還可以重新規劃術前和術中腦瘤的手術過程[4]。在納米顆粒表面鍵合靶分子能增強其在腫瘤部位的親和力和跨越血腦屏障的能力，這使納米顆粒對腦癌的診斷和治療更具有可行性[1，5]。

1 膠質瘤的分類

膠質瘤是中樞神經系統的異質原發性腫瘤。根據細胞譜系，它們可以分為星形膠質細胞、少突膠質細胞和混合腫瘤細胞[6]。根據世界衛生組織（WHO）的膠質瘤分類指南，將其分為纖維性星形細胞瘤（WHO GradeⅠ）、彌漫性低位膠質瘤（WHO GradeⅡ）、間變性膠質瘤（WHO GradeⅢ）和惡性膠質瘤（WHO GradeⅣ）[7]。

2 膠質瘤治療的局限性

手術是惡性膠質瘤的主要治療方式，然而它面臨著許多局限性。首先，腫瘤組織切除術十分復雜，技術門檻很高；其次術后不佳的主要原因是腫瘤與健康組織區域界限不清。在手術切除的過程中，通過X線成像可以很容易地發現腫瘤組織整體輪廓，但在視覺上腫瘤與正常的腦組織是難以區分的[3，6]。由于周圍組織與腫瘤部位存在相似性問題，不可能通過手術切除所有的腦瘤細胞，為復發留下了隱患[8]。膠質瘤的高度侵襲性和浸潤性也是難以切除的原因[9]。血腦屏障是一種物理和生理的屏障，它是調節分子從系統循環進入腦實質的通路，是一種高選擇性的物理/生物屏障[10-11]。血腦屏障主要是由毛細血管內皮與細胞間的緊密連接構成，與其他器官的血管內皮相比，腦毛細血管內皮細胞之間無窗孔，缺少胞飲作用的載體，并且由于某些酶的存在等原因，阻止了大部分藥物進入腦內。血腦屏障的存在阻礙了腦膠質瘤的治療，因此選擇一種恰當的納米粒子，穿透血腦屏障并準確地靶向腫瘤細胞尤其重要。

3 納米技術及治療腦膠質瘤

由于大多數抗腫瘤藥物穿透血腦屏障的低滲透性，一般化學療法效果較差。納米技術的材料有很高的治療選擇性，通常廣泛地應用于臨床。納米技術主要包括納米材料和納米粒子兩大研究領域。納米材料被廣泛的應用于腦腫瘤的診斷和治療。納米粒子的類型包括：脂質體、膠束、樹狀大分子等。

3.1 運用脂質體治療腦膠質瘤

脂質體是一種尺寸在納米或微米大小、由一個或多個磷脂雙分子層形成的封閉囊泡。由于其獨特的物理化學特性，脂質體能夠結合親水性、疏水性的治療藥物。治療藥物的高劑量和特異性的組織靶向轉運是一種有價值的臨床治療策略。因此設計脂質體藥物遞送系統的目的是提升腫瘤藥物的治療水平，同時減少藥物的浪費。例如靶向脂質體包裹表阿霉素和塞來昔布，通過破壞腫瘤細胞的血管新生來實現治療腦膠質瘤的效果。人們已經發現， 轉鐵蛋白受體和氯毒素修飾的聚乙二醇脂質體具有重要的治療效果，它能顯著地促進細胞轉染，增加質粒DNA在血腦屏障的運輸，然后靶向大腦神經膠質瘤細胞[12]。為實現轉運藥物通過血腦屏障，然后靶向腦膠質瘤發揮療效，Zong等[13]合成了一種細胞穿透肽和轉鐵蛋白修飾的雙靶向紫杉醇脂質體，體內外實驗證明紫杉醇脂質體能顯著增強實驗動物的治療效果。

3.2 運用膠束治療腦膠質瘤

膠束的粒徑大小在150 nm以下（優先考慮100 nm，一般膠束粒度30～50 nm），因此膠束可以躲避單核吞噬細胞系統，在腫瘤細胞內高速高效釋放藥物[14]。采用乳化溶劑蒸發法制備了載有卡莫司汀的T7肽共軛膠束。靶向效率研究表明T7肽修飾的膠束在腫瘤內的濃度高于非偶聯載體。與此同時，數據顯示納米粒度與治療效果具有相關性。最小的納米顆粒具有最佳的治療效果，模型鼠體重減輕較少，存活時間明顯延長[15]。Li等[16]發現20%膽堿衍生物-聚乙二醇-阿霉素膠束有良好的細胞攝取能力和抗腫瘤活性。20%膽堿衍生物-聚乙二醇-阿霉素膠束因降低心臟毒性而具有良好的耐受性。原位膠質瘤模型顯示治療組具有顯著的抗腫瘤活性和最長的生存時間。研究結果表明對于膠質瘤的治療20%膽堿衍生物-聚乙二醇-阿霉素膠束是一個潛在的抗腫瘤靶向制劑。

3.3 樹狀大分子治療腦膠質瘤

樹狀大分子呈現出高度枝狀的3D體系結構，包含一個引發核心和重復單元組成的許多內部層，以及多個活躍的表面末端基團[17]。樹狀大分子的表面基團和分子量決定進入細胞的動力[18-19]。Li等[20]設計了一種可以靶向轉鐵蛋白并載有他莫昔芬的樹狀大分子，同時它也是一種pH敏感、雙重靶向修飾的藥物載體。pH值為4的時候（在弱酸性生理環境下），藥物釋放量大，載體較穩定，并能準確的靶向腫瘤細胞，顯著地提高腦膠質瘤的治療效果。

3.4 運用金屬納米粒子治療腦膠質瘤

功能化納米粒子攜帶腫瘤特異性藥物（如抗體或蛋白質），可進一步提高它們的腫瘤靶向能力。為尋找一種新的治療策略來提高腦膠質瘤的患者生存率，研究人員對氧化鐵納米粒子、金納米粒子、銀納米粒子開展了大量研究[21-22]。如Xu等[23]合成了具有超順磁性氧化鐵為核心的多功能納米粒子，用聚乙二醇/聚乙烯亞胺/吐溫80組成多功能外殼，以阿霉素為活性藥物。包裹阿霉素的吐溫80-磁性納米粒子對C6細胞的攝取等體外實驗表明，吐溫80-磁性納米粒子和包封的阿霉素能通過施加外部磁場的方式轉運到膠質瘤，表明磁性靶向能更好地治療腦膠質瘤。金納米粒子具有獨特的光學、化學、電及催化性能，且無毒[24-25]。Dixit等[26]設計了一種轉鐵蛋白肽包裹的金納米粒子。他們的研究結果表明，金納米粒子對治療腦瘤具有可行性。與此同時，Liu等[19]發現，使用銀納米粒子聯合放射治療膠質瘤，可以發揮出促凋亡和抗增殖作用。

4 小結

納米技術是一種新型的診斷和治療腦膠質瘤的方法。納米粒子可以修飾特殊的靶向配體，如抗體、糖類、多肽、葉酸等，這可能進一步增加腫瘤組織中納米粒子的滯留和蓄積，起到準確靶向腫瘤細胞發揮療效的作用。主動靶向納米粒子除了配體的類型不同外，納米粒子在體內的穩定性、粒子的形狀和大小、配體密度等其他因素也在靶向治療中發揮重要作用。此外，納米粒子還裝載了成像探針，用于診斷早期的疾病和手術實時監測，準確地切除腫瘤組織。在過去的20年里，一些納米藥物已經被批準用于臨床，其中一些甚至已經成為治療某些特定癌癥的標準藥物。納米技術在膠質瘤治療方面仍需繼續研究，為膠質瘤的治療提供新的希望。

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（收稿日期：2018-01-25 本文編輯：蘇 暢）