達英-35聯合克羅米芬及補佳樂治療多囊卵巢綜合征不孕患者的療效觀察*

危麗華，霍墨杰

(河北省衡水市第二人民醫院婦產科 053000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性常見的內分泌代謝性疾病，其發病率在育齡期婦女中占5%～10%[1]。PCOS具有致病因素多、病情復雜、多樣、病程長、難治愈等特點。PCOS患者多伴有無排卵及稀發排卵、高雄激素血癥、胰島素抵抗等特征，是引起月經紊亂、不孕的主要病因。針對PCOS繼發不孕，目前臨床上尚缺乏有效的治療方案，藥物治療仍然是最主要的治療手段[2]。克羅米芬是雌激素衍生物的一種，可促進卵泡生長發育，是目前用于治療無排卵性不孕癥的一線藥物。達英-35為避孕藥，可對抗PCOS異常升高的雄激素，維持機體內代謝平衡[3]。補佳樂屬于天然雌激素，與克羅米芬聯合使用時可對抗克羅米芬對宮頸黏液與子宮內膜發育產生的不良影響。為進一步探討上述3種藥物聯合使用在PCOS所致不孕癥中的應用價值，本研究對本院近年來收治的PCOS所致不孕患者給予達英-35聯合克羅米芬及補佳樂治療，并以達英-35聯合克羅米芬治療作為對照，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年1月至2016年6月本院收治的PCOS所致不孕患者220例作為研究對象，診斷符合2003年鹿特丹會議制定的PCOS診斷標準，患者年齡22～35歲，平均(28.4±4.6)歲；病程2～10年，平均(3.4±1.0)年；不孕年限2～6年，平均(2.5±0.9)年。采用隨機數字表法將220例患者分為兩組，每組各110例。治療組患者年齡22～35歲，平均(28.7±4.2)歲；病程2～10年，平均(3.5±1.2)年；不孕年限2～6年，平均(2.8±0.6)年。對照組患者年齡23～35歲，平均(28.2±4.6)歲；病程2～10年，平均(3.2±1.5)年；病程2～5年，平均(2.3±0.7)年。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入和排除標準

1.2.1納入標準 (1)符合PCOS所致不孕癥的診斷標準，并經臨床檢查、癥狀表現等確診；(2)育齡夫婦未采取避孕措施，性生活正常，12個月后仍未受孕；(3)有生育需求；(4)輸卵管通暢，子宮形態正常；(5)近3個月內未使用過激素類藥物；(6)配偶檢查無精液異常；(7)患者對該研究知情，自愿參與并簽署知情同意書。

1.2.2排除標準 (1)嚴重全身性疾病；(2)嚴重心肺肝腎功能不全；(3)合并其他內分泌系統疾病；(4)對研究藥物過敏；(5)輸卵管性不孕，或由配偶引起的不孕癥。

1.3治療方法

1.3.1對照組 對照組給予達英-35聯合克羅米芬治療，于自然月經周期或撤退性出血第2天每晚服用1片達英-35治療，連續治療21 d，停藥7 d后重復下1個周期的治療，連續治療3個周期。于第4個周期結束后第5天服用克羅米芬，50 mg/d，連續治療5 d。

1.3.2治療組 治療組在對照組的基礎上聯合補佳樂治療，即在服用克羅米芬的同時聯合給予補佳樂口服治療，2 mg/d，待卵泡發育成熟并排卵停用補佳樂。

1.4觀察指標 (1)臨床癥狀：比較兩組患者治療前后主要臨床癥狀變化情況，包括月經稀發、多毛、痤瘡；(2)性激素指標：于月經第3～5天清晨抽取患者空腹靜脈血，采取電化學發光免疫分析法檢測各項性激素指標，包括黃體生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)；(3)排卵、妊娠及流產情況：停藥后行陰道B超檢查，監測子宮內膜厚度與卵泡大小，卵泡直徑達18 mm時，每日肌肉注射絨毛膜促性激素10 000 U，囑患者同房，于36 h后再行陰道B超檢查，查看是否排卵。停藥后隨訪至少3個月，統計兩組患者妊娠及流產情況。

1.5療效評定 參照《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》制定療效評定標準。顯效：癥狀基本消失，血清性激素水平恢復正常，基礎卵泡數目12個以內，排卵期有優勢卵泡，月經規律持續至少3個周期或受孕；有效：癥狀改善，血清性激素水平有所改善，基礎卵泡數目有所減少但存在優勢卵泡，月經周期規律1～2個周期；無效：未達上述標準。以顯效及有效為總有效。

2 結 果

2.1兩組患者療效比較 見表1。治療組患者總有效率為91.82%(101/110)，明顯高于對照組的80.00%(88/110)，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者療效比較[n(%)]

注：與對照組比較,*P<0.05

2.2兩組患者治療前后臨床癥狀變化情況比較 見表2。兩組患者治療后月經稀發、多毛、痤瘡發生率均較治療前明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；且治療組患者月經稀發減少更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3兩組患者性激素指標比較 見表3。兩組患者治療后LH、T均較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組患者經治療后E2明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，對照組無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4兩組患者排卵、妊娠及流產情況比較 見表4。兩組患者排卵率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療組患者妊娠率為71.82%，比對照組的34.55%明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組患者流產率為4.55%，與對照組的16.36%比較明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者臨床癥狀變化情況比較[n(%)]

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05

表3 兩組患者性激素指標比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05

表4 兩組患者排卵及妊娠情況比較[n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討 論

PCOS是集內分泌代謝障礙和生殖障礙為一體的育齡期婦女常見病，發病機制及病情復雜，治療周期漫長。PCOS臨床主要表現為多毛、肥胖、閉經、不孕等，如不及時給予有效的治療，可增加患心血管疾病、高脂血癥、子宮內膜癌、妊娠期糖尿病等風險，嚴重影響患者的身心健康，乃至威脅患者生命[4]。PCOS的病理、生理特征主要表現為慢性無排卵與高雄激素血癥，其發病機制目前尚無統一論述，但多數學者認為PCOS與女性內分泌代謝、激素水平、遺傳、神經及免疫等因素有密切相關性[5-6]。在PCOS所致不孕癥患者的治療方面，主要采取的方法有調節生活方式、口服避孕藥、促排卵、輔助生殖技術等，應用時需視患者具體情況給予適宜的治療方案。

克羅米芬為人工合成非甾體制劑，屬抗性激素藥物，化學結構類似于雌激素，可起到明顯的促排卵作用，能有效拮抗雌激素，可通過與下丘腦-垂體雌激素受體競爭性地結合，增加促排卵生成素、LH分泌，進而刺激卵泡生成，待卵泡成熟，雌激素水平升高，可促使促性腺激素分泌，發揮促排卵作用[7]。盡管其促排卵作用明顯，但其不良反應和抵抗使其在臨床上的應用受到一定限制。劉燕等[8]的研究結果表明，PCOS患者體質量指數、年齡、葡萄糖耐量、同型半胱氨酸水平、胰島素抵抗程度、血清胰島素水平等均會對克羅米芬的敏感性產生影響。在應用克羅米芬治療PCOS所致不孕癥時，無法很好地解決患者低妊娠率與高流產率的矛盾。

達英-35是治療PCOS的一線藥物，主要由環丙孕酮與炔雌醇組成，其中環丙孕酮為孕激素，可抑制垂體促性腺激素的分泌，降低睪酮水平，還可刺激子宮內膜分泌，對受精卵著床可起到有利作用；炔雌醇為雌激素，可促使性激素和球蛋白的結合增加，與環丙孕酮合用可進一步增強抗雄激素作用，有效降低雄激素水平，還可刺激增加促性腺激素分泌，促進月經不調癥狀的改善，增強生育功能。有研究表明，達英-35能有效對抗PCOS異常升高的雄激素，改善患者月經不調、多毛及肥胖等癥狀，促使機體代謝維持平衡[9-10]。達英-35還能減少PCOS高雄激素狀態導致的心血管疾病、糖尿病等并發癥發生，從而有利于改善患者預后。達英-35除了被應用于PCOS的治療外，還廣泛應用于痤瘡、輕型多毛癥、雄激素性脫發等其他雄激素依賴性疾病的治療中。本研究在對兩組患者使用克羅米芬促排卵治療的同時，均聯合使用了達英-35。通過使用達英-35降低PCOS不孕患者的雌激素水平后，可提高克羅米芬的敏感性，接著再使用克羅米芬治療，可獲取良好的促排卵與妊娠效果，進而提高PCOS不孕患者的臨床治療效果。有臨床報道顯示，對于PCOS患者采用達英-35做促排卵前的先期治療能有效改善高雄激素血癥，增加促排卵率與妊娠成功率[11]。

補佳樂的主要成分為戊酸雌二醇，是甾體激素，也是人體內源性雌激素17β-E2的前體物質。補佳樂的作用在于補充子宮內膜生長過程中所需的雌激素，增加宮頸黏液分泌，降低其黏稠度，使精子易于穿透，增加子宮內膜厚度，促進腺體與血管增生，使子宮內膜容受性增加[12]。PCOS患者機體內由于復雜的內分泌與代謝環境可嚴重影響子宮內膜胚胎的容受性，從而增加不孕癥的發生風險[13]。因此，通過給予補佳樂治療提高子宮內膜容受性有利于提高妊娠率。另外，導致宮頸黏液變稠是克羅米芬的主要不良反應之一，子宮內膜生長受限，發育和排卵不能同步，因此出現了高排卵率，低妊娠率的矛盾。而在克羅米芬治療時，聯合給予補佳樂治療，則有助于解決上述問題。

本研究結果顯示，治療組患者總有效率明顯高于對照組，月經稀發改善效果明顯優于對照組，由此提示，在達英-35聯合克羅米芬治療的基礎上聯合給予補佳樂治療可明顯提高PCOS所致不孕的臨床療效。此外，本研究中兩組患者治療后LH、T均較治療前明顯降低，但治療組降低更明顯。由此提示，兩組患者治療后均能有效降低PCOS不孕患者機體內的雄激素水平，促進LH分泌，進而促進卵泡發育。而在E2上，治療組患者經過治療后有明顯升高，對照組無明顯變化，即達英-35聯合克羅米芬及補佳樂治療能有效提高PCOS不孕患者體內的雌激素水平，從而有利于促進子宮內膜的生長及發育，使子宮內膜的容受性增加，對胚胎著床可起到有利作用。本研究中治療組患者妊娠率明顯高于對照組，流產率明顯低于對照組。由此可見，在PCOS所致不孕的治療方面，達英-35聯合克羅米芬及補佳樂治療效果更為確切。

綜上所述，達英-35聯合克羅米芬及補佳樂治療PCOS所致不孕癥可明顯提高臨床治療效果，患者的月經稀發較達英-35聯合克羅米芬改善更明顯，血清E2水平及妊娠率明顯提高，流產率明顯降低，值得臨床推廣應用。

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