不同放療模式對局限期小細胞肺癌放療相關副反應發生率影響的Meta分析

(青島大學第二附屬醫院放療科，山東 青島 266042)

肺癌在全球癌癥發病率中一直處于首位，小細胞肺癌(SCLC)是肺癌中非常重要的一種，與非小細胞肺癌(NSCLC)相比較，其對化療和放療的反應更敏感、腫瘤倍增時間更快、腫瘤早期轉移復發率更高[1]。局限期SCLC(LS-SCLC)，定義為局限于單側肺部的SCLC，包括局部淋巴結引流[2]。化療是治療SCLC的有效方法之一[3]。LS-SCLC另外一個特點就是它所有病灶都可以包含在1個放療野中[4]，因此，放療聯合化療已經成為了LS-SCLC的標準治療方案[2]，包含每天1次放療方案和每天2次放療方案。每天2次放療方案比每天1次放療方案有更高的總體生存率(OS)、無進展生存期(PFS)及近期有效率[5]。有Meta分析指出，接受早期放療病人的OS要高于接受晚期放療的病人[6]。因此，每天2次放療聯合EP方案化療是現在推薦的標準治療方案[7]。臨床上，每天2次的放療方案并沒有被普遍使用[1]，其主要原因也許與每天2次放療的高副反應發生率相關[8-9]。但現并無明顯證據證明每天2次放療與每天1次放療方案的副反應發生率有區別。為評價兩種放療方案所引起的副反應發生率，本研究對兩種放療方案所引起的副反應發生率的相關文獻進行了Meta分析，從而為臨床放療方案的選擇提供依據。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

兩名研究者分別在線檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(CNKI)以及萬方數據庫等。同時以Small Cell Lung Carcinoma、Radiotherapy、 Clinical Trial為檢索詞檢索英文數據庫，以小細胞肺癌、小細胞肺腫瘤與放療、放化療與局限期檢索中文數據庫。最終將兩名研究者的檢索結果互相補充。

1.2 文獻納入與排除標準

本研究保留了比較每天2次和每天1次兩種放療模式的隨機對照試驗，納入的文獻必須同時具備以下條件：①研究設計必須是隨機對照試驗；②各研究中研究方法相似，并且對干預組和對照組有確切的說明；③對病例判斷明確，納入病例為病理確診為SCLC的病人；④結局必須包含放射性食管炎、放射性肺炎等放療相關副反應。排除條件：①重復的報告；②數據不完整，結局指標不夠明確；③數據不能轉化為可合并的數據；④研究類型不是隨機對照試驗。包含以上任意一條的研究都會被排除。

1.3 資料提取

由兩位研究者分別獨立閱讀檢索出的相關文獻的標題和摘要，首先排除明顯不符合要求的文獻。未被排除的文獻，閱讀全文以確定是否納入研究。對兩位研究者有分歧不能確定是否納入研究的文獻，由第三位研究者評價是否納入。

1.4 研究指標

研究指標分為放射性食管炎和放射性肺炎。依據美國衛生及公共服務部國立衛生研究院第4版常見不良反應事件評價標準，3級以上食管炎即伴有脫水或體質量減輕的嚴重吞咽困難或吞咽痛，需要鼻胃管、靜脈輸液或營養支持處理。3級肺炎即對麻醉性鎮咳藥無效的急性肺炎。

1.5 統計分析

應用Revman 5.3進行Meta分析。以接受每天2次放療的病人為試驗組，以接受每天1次放療的病人為對照組，應用優勢比(OR)，即試驗組事件數的比值與對照組事件數的比值的比為研究對象的效應統計量，均以95%置信區間(CI)表示，當雙側P<0.05時，認為有顯著統計學意義。當OR值等于1時，表示試驗組與對照組副反應發生率相當；當OR值大于1時，表示接受每天2次放療病人其放療相關副反應發生率低于接受每天1次放療的病人；當OR值小于1時，表示接受每天2次放療病人其放療相關副反應的發生率高于接受每天1次放療的病人。采用二分類變量隨機效應模型統計合并效應量(加權合并，計算效應尺度及95%CI)并進行統計推斷。異質性檢驗采用I2檢驗完成，當I2<50%時表示異質性可以接受。

圖1 文獻篩選流程圖

2 結 果

2.1 文獻篩選流程

初步檢索文獻共486篇，其中PubMed 76篇，Cochrance Library 66篇，Web of Science 195篇，萬方數據庫61篇，CNKI數據庫88篇，文獻導入Endnote軟件后，去除重復文獻后，剩余283篇文獻，通過閱讀標題及摘要，篩除274篇文獻，通過閱讀全文，篩除2篇文獻，最終納入文獻7篇[5，10-15]。見圖1。其中共納入研究1 595例病人，每天2次放療組807例病人，每天1次放療組788例病人。

2.2 納入研究的基本特征

共納入文獻7篇，其中有4篇英文文獻，3篇中文文獻。7篇文獻均為隨機對照試驗，所有的研究均為放療聯合EP方案化療。見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征

EP:Etoposide and Cisplatin；RT:Radiotherapy。

2.3 數據定量合成

2.3.1放射性食管炎 本篇Meta分析所納入的7篇文獻均提供了比較完整的副反應資料，經過Meta分析顯示，接受了每天2次放療的病人放射性食管炎的發生率要高于每天1次放療組病人的發生率(OR=0.59，95%CI=0.38～0.94)，I2=49%(圖2)，具有中等程度的異質性。以研究中病人所在地域的不同，將此7篇文獻分為亞洲組、歐洲組和美洲組，并分別進行了亞組分析，分析結果顯示，3個亞組中均不存在異質性，所以考慮異質性由不同地區研究間的差異所引起。

圖2 兩種放療方法治療LS-SCLC放射性食管炎發生率的森林圖

2.3.2放射性肺炎 7篇文獻均提供了放射性肺炎發生率的資料，Meta分析結果顯示，每天2次放療方案沒有增加LS-SCLC病人放射性肺炎的發生率(OR=0.79，95%CI=0.47～1.33)，I2=0%(圖3)。同時亞組分析顯示，各亞組中病人放射性肺炎的發生率同樣無統計學意義。

圖3 兩種放療方法治療LS-SCLC放射性肺炎發生率的森林圖

3 討 論

自從得出在LS-SCLC的治療中，化療聯合每天2次放療方案要優于化療聯合每天1次放療方案以后，化療聯合每天2次放療方案一直是LS-SCLC的標準治療方式。但每天2次放療方案并沒有被廣泛使用，究其原因，是因為其較高的放療副反應發生率。關于這兩種放療方式的副反應發生率的比較，缺少明確具有統計學意義的研究數據。因此，本研究綜合近些年來關于LS-SCLC兩種放療方式的隨機對照研究，摘取和放療相關的副反應。研究結果顯示，接受每天2次放療的病人，會出現更多的放射性食管炎。所納入的文獻均提示接受每天2次放療的病人具有更高的患放射性肺炎的趨勢，但本文研究后發現差別無統計學意義。

在同步放化療的病人中，放射性副反應是一個非常嚴重的問題，急性放射性食管炎可能導致病人必須住院處理、放療中斷等問題，嚴重時甚至需要給予腸外營養支持[16]。放射性肺炎也是胸部放療常見的副反應之一，放射性肺炎可在胸部放療1～3個月后發生，而且可能在放療后3～6個月發生肺纖維化[17]。因此，在LS-SCLC的治療中，放療副反應也是需要十分重視的一點，這直接關系到病人是否能完成治療和病人的生存質量。

本研究，只對兩種放療方案所產生放射性副反應進行了分析。在放射性食管炎的發生率上，每天2次放療組的發生率要高于每天1次放療組，本結果具有統計學意義，這對LS-SCLC病人具體治療方案的選擇，具有參考意義。

同時我們還在7組不同的數據之間發現了一定的異質性，通過異質性分析，我們發現其異質性主要來源于不同人種之間。我們所納入的數據包含了亞洲、歐洲和美洲3個地區，當我們以不同的地區研究為亞組進行了亞組分析后，發現各亞組間的異質性有所降低，這提示我們，在對于不同地區病人的治療中，病人對放療的反應具有差異性，這也提示我們在今后的治療中，應用國際標準的同時考慮亞組人種的特性，個體化處理。

如今在惡性腫瘤的規范化治療中，避免過度治療和保證病人的生活質量已經成為十分重要的一方面，本研究通過對近些年有關LS-SCLC不同放療模式所可能產生的副反應的研究，可以作為病人放療模式的選擇作為參考，以達到最好的療效與病人所能接受的副反應之間的平衡。

然而本研究并未對兩組病人的生存率做進一步分析，因此還需要進一步分析兩組病人生存率情況，同時，由于本研究所納入的7篇文獻時間跨度較大，同時涉及多個地域不同治療中心的差異，其所使用的放療設備不盡相同，本研究可能會因為以上原因產生一定誤差，下一步應更加完善研究，解決以上問題，才能得出更加可靠的結論，為LS-SCLC病人治療方式的選擇提供更可靠的依據。

[參考文獻]

[1] KOMAKI R, KHALID N, LANGER C J, et al. Penetration of recommended procedures for lung cancer staging and ma-nagement in the United States over 10 years: A quality research in radiation oncology survey[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013,85(4):1082-1089.

[2] WARDE P, PAYNE D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A Meta-analysis[J]. J Clin Oncol, 1992,10(6):890-895.

[3] SUNDSTROM S, BREMNES R M, KAASA S, et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase Ⅲ trial with 5 years’ follow-up[J]. J Clin Oncol, 2002,20(24):4665-4672.

[4] PIGNON J P, ARRIAGADA R, IHDE D C, et al. A Meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 1992,327(23):1618-1624.

[5] TURRISI A T, KIM K, BLUM R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide[J]. N Engl J Med, 1999,340(4):265-271.

[6] DE RUYSSCHER D, PIJLS-JOHANNESMA M, VANSTEENKISTE J, et al. Systematic review and Meta-analysis of randomised, controlled trials of the timing of chest radiotherapy in patients with limited-stage, small-cell lung cancer[J]. Ann Oncol, 2006,17(4):543-552.

[7] JETT J R, SCHILD S E, KESLER K A, et al. Treatment of small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer,3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest, 2013,143(5): e400S-e419S.

[8] ROOF K S, FIDIAS P, LYNCH T J, et al. Radiation dose escalation in limited-stage small-cell lung cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003,57(3):701-708.

[9] FRUH M, DE RUYSSCHER D, POPAT S, et al. Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2013,24(6): vi99-105.

[10] GRΦNBERG B H, HALVORSEN T O, FLOTTEN, et al. Randomized phase Ⅱ trial comparing twice daily hyperfractionated with once daily hypofractionated thoracic radiotherapy in limited disease small cell lung cancer[J]. Acta oncologica (stockholm, sweden), 2016,55(5):591-597.

[11] 吳紅宇,周道安,張帆,等. 局限期小細胞肺癌放化療綜合治療[J]. 中國腫瘤, 2004,13(2):103-105.

[12] 袁倩倩,張開賢,胡苗苗,等. Ⅲ期小細胞肺癌胸部放療不同治療模式的探討[J]. 臨床和試驗醫學雜志, 2015, (16):1361-1364.

[13] 夏冰,陳桂園,蔡旭偉,等. 局限期小細胞肺癌不同劑量分割模式放療的療效分析[J]. 中華放射腫瘤學雜志, 2010,19(6):496-499.

[14] FAIVRE-FINN C, SNEE M, ASHCROFT L, et al. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): An open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet oncology. 2017,18(8):1116-1125.

[15] BONNER J A, SLOAN J A, HILLMAN S H, et al. A quality-adjusted re-analysis of a phase Ⅲ trial

comparing once-daily thoracic radiation therapy versus twice-daily thoracic radiation therapy in patients with limited stage small cell lung cancer[J]. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology, 2002,52(2):371-381.

[16] PAXIMADIS P, SCHIPPER M, MATUSZAK M, et al. Dosimetric predictors for acute esophagitis during radiation therapy for lung cancer: Results of a large statewide observational study[J]. Pract Radiat Oncol, 2017,1879-8500(17):30205-30209.

[17] YAMAGISHI T, KODAKA N, KUROSE Y, et al. Analysis of predictive parameters for the development of radiation-induced pneumonitis[J]. Ann Thorac Med, 2017,12(4):252-258.