復發性肝細胞癌病人RFA治療后總體生存危險因素分析

(青島大學附屬醫院肝膽胰外科，山東 青島 266003)

肝細胞癌(HCC)發病率高，位居我國癌癥病人死亡原因的第2位[1]。研究表明，復發是HCC導致死亡的主要因素，HCC肝切除術后5年復發率高達50%～70%[2-3]。復發性HCC的治療包括挽救性肝移植、再次肝切除、射頻消融(RFA)、肝動脈化療栓塞術(TACE)及服靶向藥物治療等[4-6]。RFA作為一種微創治療手段，是復發性HCC局部治療的重要手段之一，多項研究表明其治療效果與肝切除類似[7-8]。同時RFA具有減少非腫瘤相關死亡、降低并發癥發生率和縮短住院時間等優點[9]。隨著腹腔鏡技術、超聲技術與CT技術的發展，RFA更加廣泛地應用于HCC的治療，尤其是肝臟儲備功能較差和腫瘤復發的病人。有研究表明，復發性HCC行RFA治療后完全消融率超過90%，5年生存率為18.0%～51.0%，其預后與復發腫瘤大小、數目、血清甲胎蛋白(AFP)水平等多項因素有關[10-12]。目前有關復發性HCC行RFA治療預后的研究相對較少，本研究通過回顧性分析一組HCC根治性肝切除術后復發行RFA治療病人的資料，探討影響復發性HCC病人RFA治療后總體生存的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年7月-2015年8月在我院因復發性HCC接受RFA治療、且滿足納入標準的病人72例，其中男58例，女14例；年齡30～77歲，平均(59.2±9.6)歲。納入標準：病理診斷為HCC或有典型的影像學表現；首次確診后實施根治性肝切除術；復發行RFA治療前除經TACE外未接受其他腫瘤相關治療；無肉眼血管侵犯或肝外轉移；Child-Pugh A或B級；隨訪資料完整。排除標準：失訪者；復發時行RFA治療合并手術切除者。

1.2 方法

采用Kaplan-Meier法對可能影響復發性HCC病人RFA后總體生存的消融時因素如年齡、性別、乙肝病毒(HBV)相關HCC病人是否抗病毒治療、單發最大腫瘤直徑、病灶數、是否有肝炎病毒感染、復發時TNM分期、甲胎蛋白(AFP)、C反應蛋白(CRP)、血清白蛋白(ALB)、血清總膽紅素(TBil)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、血小板(PLT)、是否伴門靜脈高壓癥、肝硬化、Child-Pugh分級、首次肝切除至復發時間，以及首次HCC肝切除時是否為解剖性肝切除、肝切除范圍、手術切緣、AFP、CRP、主瘤直徑、病灶數目、有無微脈管癌栓、組織學分化等行單因素分析，并采用Log-rank法進行差異性檢驗，將P<0.05的單因素引入Cox回歸模型行多因素分析，確定不同預后因素對病人累積生存率的影響。以P<0.05為差異有顯著性。

1.3 隨訪

入選病人均定期隨訪，隨訪內容包括AFP水平、肝功能水平及腹部超聲、CT或MRI檢查等，術后前3個月每月復查1次，以后每3個月復查1次。懷疑新病灶或轉移灶時，行增強CT或增強MRI檢查確診。RFA治療后HCC再進展的時間依據影像學診斷時間。隨訪日期截止2017年8月31日或病人死亡時。

2 結 果

2.1 生存分析結果

本組病人中位隨訪時間28.6個月(4.4～76.6個月)。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，全組病人1、2和5年累積生存率分別為91.6%、78.1%和63.4%。單因素分析結果表明，HBV相關HCC病人未行抗病毒治療、伴門靜脈高壓癥和首次肝切除至復發時間≤6.0個月是復發性HCC病人RFA治療后生存差的影響因素(2=3.968～11.752，P<0.05)。見表1。首次HCC肝切除時血清中AFP>20 μg/L、CRP>5 mg/L是復發性HCC病人RFA治療后生存較差的影響因素(2=4.026、5.403，P<0.05)。見表2。多因素分析結果表明，HBV相關HCC病人未行抗病毒治療是復發性HCC病人RFA治療后生存差的獨立危險因素(RR=4.673，P<0.05)。

3 討 論

復發性HCC治療模式的選擇較為困難，主要是依據對病人的全面評估而定。對單發小病灶或散在多發小病灶、無血管侵犯和肝外轉移時，除挽救性肝移植和再次切除術外，RFA是可選擇的治療模式之一[13-16]。有報道顯示，復發性小肝癌RFA治療的預后與肝切除術無明顯差異，在腫瘤直徑<2 cm的復發性HCC中，RFA與再次肝切除治療具有相似療效，兩組的總生存率和無瘤生存率無顯著性差異[7]。本研究結果顯示，復發性HCC病人RFA后5年生存率63.4%，多因素分析結果表明HBV相關HCC病人未行抗病毒治療是影響復發性HCC病人行RFA治療后長期生存的獨立危險因素。

HCC的發生發展與慢性肝炎病毒感染密切相關[17]，在中國，人群主要是HBV感染。以往文獻報道顯示，我國HCC病人中有HBV感染背景者約達80%[18-19]，多數研究表明，HBV相關HCC病人給予核苷類藥物抗HBV治療能改善肝切除術后的預后，提高病人術后的總體生存率[20-22]。KAO等[23]報道，HBV相關HCC病人行RFA治療后未進行抗病毒治療是影響病人總生存期的獨立危險因素之一。張凱等[24]報道，抗病毒治療可有效抑制病毒復制，改善肝功能，減少腫瘤的復發，延長生存時間，提高生活質量，從而顯著改善病人的預后。我們以往的研究表明，HBV相關HCC病人首次R0切除術后抗病毒治療可以顯著改善術前ALT水平較高病人的無瘤生存率，HBV相關HCC病人首次R0切除術后積極行抗病毒治療能取得更好的預后[25]。因此，對于HBV相關的HCC病人，積極的抗病毒治療有助于獲得更好的生存受益[26]。

表1 復發性HCC病人RFA治療后生存的影響因素

表2 復發性HCC病人首次肝切除時生存的影響因素

核苷類藥物能夠抑制HBV DNA的復制，早期國內外常用的核苷類藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋，后來替比夫定、替諾福韋酯也應用于臨床[27-28]。國內指南中將上述5種藥物均定為一線藥物，需根據多學科會診意見給予抗HBV病毒治療[29]。本研究中，本組病人未服用核苷類藥物的原因：一是病人感染HBV時間較早，核苷類藥物治療前5年尚未普及，未行治療；二是病人HBV DNA拷貝數低和(或)血清ALT水平不高，未達到相關指南的要求而未行核苷類藥物治療[23]。如本組中20例病人HBeAg陽性，HBV DNA<20×106U/L，7例HBeAg 陰性，HBV DNA<20×105U/L。在童永喜等[30]的相關研究中，85例HCC病人均合并HBV感染，其中10例因血清HBV DNA<10×105U/L，病人肝功能持續正常或輕微異常，未行核苷類藥物治療。

綜上所述，在復發性HCC的治療中，除挽救性肝移植和肝切除術之外，RFA亦是有效的治療方式之一，與再次肝切除的療效相當，尤其是對肝功能差、不能耐受再次肝切除手術的病人。HBV相關HCC病人未行抗病毒治療是影響復發性HCC病人RFA治療后生存的獨立危險因素。HBV相關HCC病人應根據多學科會診意見給予抗HBV病毒藥物治療。

本研究是一項回顧性研究，為單中心研究，研究結果必然存在一定程度的偏倚，還需多中心大樣本的研究來進一步驗證。

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