肝硬化門靜脈血栓形成的危險因素分析

方 翔 李 敏

門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)是指門靜脈系統管腔內出現血栓導致完全或部分血流阻塞，是肝硬化終末期的一種嚴重并發癥。一般人群中罕見，發生率約1.0%[1]，但在肝硬化患者中較為常見，發生率0.6%～26.0%[2]。尤其當肝硬化進展至失代償期時，因門靜脈血栓導致的胃食管靜脈曲張破裂出血、急性腸缺血、頑固性腹水等并發癥并不罕見，嚴重威脅著患者的生命和健康。因此，預防肝硬化患者門靜脈血栓形成、早期診斷和及時治療對患者的預后起到了關鍵作用。關于肝硬化門靜脈血栓的預防和治療，目前的研究相對較少且存在爭議[3]。而且最新的門靜脈血栓的診治指南并沒有為肝硬化門靜脈血栓的防治提供明確的建議[4]。本研究旨在通過分析比較肝硬化PVT患者和不合并有PVT患者的血液學及影像學檢查結果，了解肝硬化PVT患者的凝血功能和門靜脈血管結構和功能情況，探討肝硬化PVT形成的獨立危險因素，從而提高早期診斷率，以延長肝硬化PVT患者的生存期。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過病歷調閱系統，選擇2016年1月至2017年6月安慶市立醫院消化內科住院確診的肝硬化患者145例作為研究對象，其中,男性91例，女性54例，男女比例1.69∶1；年齡38～84歲，平均(60.67±11.34)歲。將其中合并門靜脈血栓的50例患者設為血栓組，無血栓的95例患者設為非血栓組。兩組患者在性別、年齡、肝硬化病因、糖尿病史及消化道出血史方面，差異無統計學意義(P﹥0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.1.1 肝硬化及PVT診斷標準 肝硬化：依據《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[5]《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[6]《酒精性肝病診療指南》[7]及《自身免疫性肝病診斷和治療指南》[8]診斷標準。血吸蟲性肝纖維化：長期反復感染血吸蟲者，其蟲卵沉積于匯管區，蟲卵及其代謝產物可引起大量結締組織增生，形成肝硬化。不明原因肝硬化：有部分肝硬化患者的原因不明，通稱隱源性。PVT：所有患者均通過彩色多普勒超聲檢查和/或門靜脈計算機斷層掃描血管造影術(computed tomography angiography，CTA)檢查。門靜脈血栓在彩超下表現為門靜脈腔內可見實質性回聲，彩色多普勒顯示局部血流充盈缺損門靜脈主干內徑增寬[9]。CTA檢查表現為血栓形成處造影劑顯示充盈缺損或者完全不顯影[10]。

1.1.2 排除標準 ①脾臟切除、肝移植或肝臟其他手術者；②Budd-Chiari綜合征者；③肝癌或其他部位惡性腫瘤者；④血液系統疾病及非肝臟疾病繼發引起的PVT者；⑤均未接受抗血小板凝集及抗凝藥物治療者。

1.2 方法 通過病案室病歷調閱系統，記錄患者的一般資料包括性別、年齡、肝硬化病因、有無合并糖尿病、消化道出血病史;實驗室檢查情況，包括血常規、生化、凝血功能、血漿D-二聚體及彩色多普勒超聲檢查門靜脈主干內徑、門靜脈血流速度。

1.3 數據采集及檢查方法

1.3.1 血液學檢查 所有患者入院24 h內采集外周靜脈血2 mL于抗凝采血管中，使用SYSMEX公司XE-5000全自動血液細胞分析儀測得白細胞計數(WBC)、紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白濃度(Hb)、血小板計數(PLT)等血常規數據。采集外周靜脈血1.8mL于抗凝采血管中，使用STAGO全自動血凝分析儀測得血漿凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(PTINR)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、D-二聚體(D-Dimer，D-D)、纖維蛋白原降解產物(fibrinogen degradation product，FDP)等凝血檢查數據。采集外周靜脈血3 mL于抗凝采血管中，使用羅氏Modular PPE全自動生化分析儀測得總膽紅素(total bilirubin，TBil)、清蛋白濃度(albumin concentration，ALB)、球蛋白濃度(globulin concentration，GLB)等生化數據。

1.3.2 彩色多普勒超聲檢查 使用飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.5～4.0 MHz。患者檢查前禁食8～10 h，檢查時取仰臥位或左側臥位測量門靜脈主干內徑、門靜脈血流速度。

2 結果

2.1 兩組患者實驗室檢查結果比較 血栓組患者WBC、PT、PTINR、FDP較非血栓組高，RBC、Hb、FIB、ALB較非血栓組低，兩組患者在WBC、RBC、Hb、PT、PTINR、FIB 、FDP、ALB方面，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者實驗室檢查結果比較

指標例數TT(s)FIB(g/L)D-D(μg/mL)FDP(μg/mL)TBil(μmol/L)ALB(g/L)GLB(g/L)血栓組5017.50±2.311.83±0.713.25±2.5710.42±8.0727.32±19.2828.54±4.7026.45±6.36非血栓組9517.21±1.392.14±0.622.70±3.507.62±4.3825.68±21.4333.05±6.5532.71±7.50t值-0.9212.732-0.978-2.709-0.4514.3252.008P值0.3590.0070.3300.0080.653<0.0010.067

注：Hb為血紅蛋白濃度；PLT為血小板計數；PT為血漿凝血酶原時間；PTINR為國際標準化比值；APTT為活化部分凝血活酶時間；TT為凝血酶時間；FIB為纖維蛋白原；D-D 為D-二聚體；FDP為纖維蛋白原降解產物；TBil為總膽紅素；ALB為清蛋白濃度；GLB為球蛋白濃度

2.2 兩組患者影像學檢查結果比較 血栓組患者門靜脈主干內徑較非血栓組寬，門靜脈血流速度上較非血栓組慢，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組患者影像學檢查結果比較

2.3 非條件logistic回歸模型分析 以PVT為因變量，將血栓組和非血栓組分別賦值為1和0，以單因素分析中的差異有統計學意義的指標(WBC、RBC、Hb、PT、PTINR、FIB 、FDP、ALB、門靜脈主干內徑和門靜脈血流速度)為自變量，所有自變量在正常參考值范圍內賦值為0，異常為1。采用非條件logistic回歸模型篩選出相應的獨立危險因素，結果顯示白細胞計數和門靜脈主干內徑差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 肝硬化合并PVT危險因素的非條件Logistic回歸分析

注：WBC 為紅細胞計數，RBC為白細胞計數，Hb為血紅蛋白濃度，PT為血漿凝血酶原時間，PTINR為國際標準化比值，FIB為纖維蛋白原，FDP為纖維蛋白原降解產物，ALB為清蛋白濃度

2.4 ROC曲線結果比較 以ROC曲線上離左上角(0，1)最近的點為診斷試驗的截點繪制ROC曲線，計算AUC。結果顯示：白細胞計數AUC為0.324，<0.5，不能用于PVT的預測；門靜脈主干內徑AUC為0.582，對于PVT的形成有一定的預測診斷價值。詳見圖1。

圖1 白細胞計數和門靜脈主干對PVT預測的ROC

3 討論

PVT是肝硬化常見的并發癥，尤其在肝硬化失代償期階段。肝硬化PVT的形成可能與血液高凝狀態、炎癥、腫瘤、手術等有關，PVT形成后，門靜脈壓力升高，肝功能進一步惡化，易導致黃疸、腹水、消化道出血而危及患者生命。因此，研究PVT形成的獨立危險因素對于肝硬化PVT的早發現、早診斷、早治療，從而改善患者疾病預后和生存質量，減輕家庭及社會負擔具有重要意義[12]。

本組資料顯示，WBC、RBC、Hb、PT、PTINR、FIB 、FDP、ALB、門靜脈主干內徑、門靜脈血流速度是肝硬化患者發生PVT的可能危險因素，進一步回歸分析結果提示，白細胞計數和門靜脈主干內徑是患者發生PVT的獨立危險因素，通過繪制ROC,計算AUC，顯示門靜脈主干內徑(P<0.05，OR值=1.294)為肝硬化PVT形成的獨立危險因素。這與李陳婕等[13]的研究結果一致。

本研究發現，血栓組患者WBC高于非血栓組，差異有統計學意義(P<0.05)。表明外周血白細胞的升高會增加肝硬患者PVT的形成風險。分析其原因可能是：①血栓的主要成分為血小板、白細胞、紅細胞等，當血液中白細胞增多時，大量白細胞黏附在血小板小梁間，與纖維蛋白形成纖維蛋白網，血液在此形成渦流，導致局部血流停滯引起血栓形成；②炎癥與血栓形成之間存在相互聯系，炎癥可以促進血液趨于高凝狀態，血栓形成中的物質也可導致炎癥的發生[14]。肝硬化患者易并發自發性腹膜炎，炎癥導致血液高凝狀態，甚至形成血栓。而通過外周血中白細胞水平，能夠了解肝硬化患者體內的炎癥水平，這與周磊等[15]的研究結論基本相符。但在ROC曲線中，白細胞的AUC為0.324，不能用于PVT的預測，考慮可能與導致白細胞升高的原因較多有關，如劇烈運動、病原體感染、嚴重的組織損傷、急性出血或大手術后等。

本研究發現，門靜脈主干內徑(P<0.05，OR值=1.294)為肝硬化PVT形成的獨立危險因素，表明門靜脈主干內徑每增加一個單位，PVT發生的可能性就增加1.294倍。肝硬化失代償期存在門靜脈高壓，門靜脈血流受阻，血管直徑增寬，最先受到影響的就是門靜脈。姚楚晨等[16]研究發現，門靜脈高壓與門靜脈寬度呈正相關，門靜脈的壓力增大也會導致門靜脈寬度增大。另外，門靜脈血流速度能夠反映門靜脈寬度大小，門靜脈寬度越大,提示門脈血流速度越緩慢，PVT的發生率也越高[17]。張莉等[18]的研究也顯示，門靜脈血流速度是PVT形成的獨立危險因素。本研究單因素分析顯示，兩組患者門靜脈血流速度比較，差異有統計學意義(P<0.05)，但logistic 回歸分析排除了此因素，這可能與患者檢查時間、不同儀器的檢驗準度、超聲檢查技師的水平和本研究的樣本量較小有關。在ROC曲線中，門靜脈主干內徑AUC為0.582，對于PVT的形成有預測價值。

綜上所述，門靜脈主干內徑越大，PVT形成的風險越高。因此，在今后的臨床工作中，對于肝硬化患者，應充分告知患者需要定期行腹部彩超檢查或者腹部CTA、MRI等，以期提高肝硬化PVT患者早期診斷率，早期予以干預治療，從而改善患者的預后及延長生存期。

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