事件相關電位P300在神經疾病伴認知功能障礙中的應用進展

王小玉 張 干 苗 青

事件相關電位(event-related potential，ERP)P300主要反映認知過程中大腦注意、記憶等信息加工過程的電生理變化，目前主要用于認知功能評估，特別是在神經及精神疾病中的應用。近年來，P300在各種疾病如神經退行性疾病、神經精神病(各種病因的癡呆、精神分裂癥、抑郁癥)、亨廷頓病、帕金森病、多發性硬化、腦損傷等中的應用越來越廣泛[1]。P300能夠記錄患者的工作記憶、選擇性注意、決策等認知和心理加工過程，可快速敏捷地反映出大腦應對刺激時認知功能的綜合加工過程，與人類認知功能和神經心理活動緊密相關。

認知功能障礙是腦高級功能在加工過程中出現異常，從而影響日常工作，引起學習、記憶障礙等嚴重改變。臨床上，神經科多數器質性疾病如癡呆、帕金森病、癲癇、腦外傷、腦卒中等會引起大腦皮層功能和結構異常，導致認知功能損害[2]。隨著人口老齡化的進展，神經疾病伴認知功能障礙的患病率不斷增加，P300在認知功能評估中的應用研究也不斷增加[3-5]。但是，由于缺乏客觀的診斷標準，且神經科醫師對認知障礙的識別率低，導致神經疾病伴認知障礙常被忽視，漏診率高，甚至不被治療。認知功能障礙不僅影響患者神經軀體疾病的預后及康復，增加其致殘率和死亡率，而且影響生活質量，給患者及其家屬帶來負擔和痛苦。因此，早期篩查及診治神經疾病伴認知功能障礙具有重要意義。本文主要對P300在神經疾病(癡呆、帕金森病、癲癇、腦外傷、腦卒中等)伴認知功能障礙中的研究進展作一簡要綜述，以期為早期臨床診治工作提供依據。

1 P300的定義及特征

ERP主要評價感覺、運動和認知過程中大腦注意、記憶等信息加工的神經電生理變化，廣義的ERP波成分較多，由N100、N200、P200、P300、N400、MMN及P600組成。狹義的ERP是指研究最普遍、臨床應用最多、最穩定的P300。

P300是ERP的主要波形，是在聽覺刺激Oddball模式下誘發產生的接近300 ms的正性電位，且是可在頭顱表面記錄到的最常見電位，很少受外界物理刺激及人為因素的影響。P300的潛伏期被認為是評價大腦應對靶刺激時神經傳導速度的指標，可反映認知功能效率[6]，對任務加工需求和認知能力特別敏感。波幅反映了大腦感受傳入刺激信息時投入資源的多少。

在評估認知信息加工方面，P300相比行為技術評測具有更大的敏感性。研究[7-9]表明，P300波幅的降低及潛伏期的延長表明認知功能的減退，其相關特征可以作為病理生理機制的生物標記。有學者[10]指出，在臨床應用中，P300潛伏期的相關應用比P300波幅更可靠，可更多用于早期預測認知功能障礙，被認為是反映選擇性注意、反應速度和即時記憶的指標，在卒中后癡呆的患者中，P300潛伏期的延長與癡呆患者癥狀的出現密切相關[11]。而P300波幅的降低可以標記抑郁癥發病中與緩解后的不同狀態、精神分裂癥病中與病后的特征參數、疾病遺傳易感性等，從而幫助診斷、預測預后或為精神疾病選擇最合適的治療方案[7]。

2 P300在神經疾病認知功能中的應用

2.1 帕金森病(parkinson’s disease，PD) PD是一種常發生于中老年的難治性神經系統變性疾病，主要依賴于臨床癥狀的診斷，目前仍沒有具體的診斷指標。臨床表現主要為運動癥狀，此外，常見的如認知、情感障礙包括癡呆和抑郁癥等非運動癥狀亦存在于PD病程中。作為認知功能的指標，P300越來越多的應用于PD中。Nojszewska等[12]研究發現，P300有助于評估PD患者的認知功能，在評估輕度認知功能損害方面優于神經心理學測驗。P300波形可分為P3a和P3b，P3a是早期出現的分布于額前及中央部位潛伏期在250～400 ms的正相電位，比P3b早60～80 ms，刺激信息足夠突出時，即使患者的主動注意沒有參與，P3a也可反映出前額紋狀體不自覺注意、原始反應和記憶信息加工過程[13]。因此，P3a可以作為評估PD神經認知功能的生物標記。Solís-Vivanco等[1]發現，相比正常對照組，在PD患者中，尤其是第二、三期的PD患者，P3a波振幅是顯著降低的。P3a波與PD患者的病程分級及嚴重程度有一定的相關性，可作為評估疾病進展的生物學指標[1]。賀彩紅等[14]發現，P300與PD患者病情的嚴重程度密切相關，且與疾病分期有一定的相關性。因此，P300可以用來了解疾病進展，有助于疾病的診治及預后評估。

2.2 癡呆 癡呆是老年人最常見的一種慢性疾病。阿爾茨海默病、額顳葉癡呆和血管性癡呆是其最常見病因，認知功能障礙是癡呆患者到醫院就診典型的常見和首發癥狀。研究[15-16]表明阿爾茨海默病患者P300波幅下降,潛伏期延長。由于阿爾茨海默病和額顳葉癡呆在臨床癥狀和涉及的腦區域有部分重疊，所以不易區分。有學者[17]指出，與阿爾茨海默病患者相比，額顳葉癡呆患者的P300潛伏期延長。表明P300可作為區分、診斷阿爾茨海默病和額顳葉癡呆敏感的生物指標。同時Xu等[18]研究發現，P300波幅下降,潛伏期延長亦可區分血管性癡呆患者和同齡健康人，從而可達到早期診斷，并提供合適治療方案的目的。

2.3 腦卒中 腦卒中是一種嚴重危害中老年人健康的常見疾病, 是導致人類死亡的第3位原因。腦卒中患者可表現出長期的認知功能損害，有些則會發展為血管性輕度認知功能障礙，從而影響患者的生活質量。Khedr等[11]采用P300評估同型半胱氨酸血癥合并腦卒中患者的認知功能，取得滿意效果。Korpelainen等[19]研究發現，腦梗死患者的P300潛伏期輕度延長，且延長程度與患者抑郁癥狀的出現及嚴重程度密切相關。Dejanovic等[4]發現，腦梗死灶可增加P300潛伏期，降低P300波幅，并揭示了P300潛伏期可作為卒中后認知功能恢復的指標。此外，P300潛伏期可作為評估卒中患者再梗危險因素的指標，并可揭示隨訪患者梗死后基本認知加工的恢復[20]。

2.4 腦外傷 近年來，腦外傷后的認知功能障礙和情感障礙的患病率逐漸升高。研究[21]表明，相對于正常人，腦外傷患者的P300潛伏期延長，可能與腦外傷后的信息加工過程受損有關。李茂坤等[22]發現，輕度腦外傷患者存在認知功能損害。P300波幅的延長與腦損傷的嚴重程度相關[23]。Nandrajog等[24]發現，輕度腦外傷的患者P300波幅降低，潛伏期顯著延長，且P300潛伏期的延長程度與腦外傷病程的長短密切相關。因此，P300潛伏期的延長程度可以作為相關部門腦外傷傷殘鑒定的量化指標。

2.5 癲癇 癲癇是神經科常見的疾病之一，認知障礙是癲癇患者常見的伴隨癥狀。研究[25]發現，癲癇患者存在不同程度的智能和記憶障礙，相比正常對照組，癲癇患者的P300潛伏期延長，波幅降低。在癲癇患者認知功能障礙療效評定方面，皮鳳蘭等[26]發現，單一抗癲癇藥物拉莫三嗪較其他藥物效果好，對認知功能的損害較輕。

2.6 其他疾病 研究[5]表明，頸動脈狹窄與認知功能障礙有關，且認知功能障礙的出現早于其他臨床癥狀。頸動脈狹窄患者認知功能障礙與P300潛伏期延長有關，P300可顯示出與蒙特利爾認知評估量表同樣的敏感性[27]。急性腦炎是一種少見的偶發性疾病，P300的潛伏期可以作為腦炎急性期認知功能恢復的指標，單純皰疹病毒感染的腦炎患者相比其他類型的腦炎患者顯示出更異常的P300值[28]。Kimiskidis等[29]采用P300聯合MRI參數變量評估多發性硬化的認知功能損害時發現，P300能夠把多發性硬化的不同亞型(繼發進展型重癥肌無力、原發進展型重癥肌無力和復發緩解型重癥肌無力)區分開來。腦小血管病是血管性腦認知功能障礙的主要病因，趙曉玲等[30]研究發現，P300和蒙特利爾認知評估量表優勢互補可對腦小血管病患者進行認知功能評價，并在基層醫院推廣使用。

3 總結和展望

ERP，特別是P300以聽覺刺激Oddball模式常應用于基礎神經科學和臨床醫學，尤其是在心理生理的研究領域中取得了重大進步，被廣泛用于評估大腦認知加工過程。ERP P300因其操作簡便、客觀性強、無創性等優點在神經疾病認知功能評估中得到廣泛應用，并受到臨床及國內外學者的重視。但P300僅能單純的判斷患者是否存在認知功能障礙，卻不能確定疾病類型，使其作為診斷指標的臨床價值降低了不少，因此需要更大量的臨床數據來證實。目前，P300評估神經疾病伴認知功能障礙在臨床領域的應用比較薄弱，其價值仍需進一步探索。

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