糖尿病合并初治肺結核患者結核分枝桿菌耐藥性分析

王 華 熊延軍 孫 菁 丁運生

2017年，全球結核病報告[1]指出，結核病是全世界第九大死因，超過艾滋病，在傳染性疾病中排名第一。2016年，有新發利福平耐藥患者60萬，其中49萬為耐多藥結核病患者，這些患者中近半數來自印度、中國和俄羅斯聯邦。耐藥結核病嚴重威脅著人類的健康，而糖尿病會進一步加重結核病的耐藥性。最新流行病學研究數據[2]顯示，中國成人2型糖尿病患病率為10.9%，且呈年輕化趨勢，40歲以下患病率高達5.9%。與此同時，糖尿病合并肺結核患者的人數也在逐年增多。糖尿病容易導致抗結核藥物血藥濃度降低，結核病灶不易控制；肺結核亦使血糖控制不佳，故糖尿病合并結核病患者耐藥率、復發率增高。為此，本文對糖尿病合并初治肺結核患者結核分枝桿菌耐藥情況及血糖控制水平對于耐藥率的影響進行分析，旨在為此類患者的早期診治提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1～12月在安徽省胸科醫院住院且痰結核分枝桿菌培養陽性的初治肺結核296例患者的臨床資料，按有無合并糖尿病，將其中170例單純初治肺結核設為對照組；126例糖尿病合并初治肺結核設為觀察組。296例患者中，男性251 例，女性45例；年齡18～80歲，平均(52.25±12.39)歲。兩組患者性別、年齡、就診時間等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。同時將觀察組患者按照糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobin，HbA1c)值不同[3]分為3組：HbA1c<7%組58例、7%≤HbA1c<9%組41例、HbA1c≥9%組27例。3組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1、2。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 126例糖尿病合并初治肺結核患者的一般情況比較

1.1.1 納入標準 ①初治肺結核診斷依據2008年8月1日中華人民共和國衛生部發布的《肺結核診斷標準》[4]；②耐藥結核病診斷依據《耐藥結核病化療指南》[5]；③糖尿病診斷依據WHO對糖尿病的診斷標準和分型[3]。

1.1.2 排除標準 ①孕婦；②合并惡性腫瘤者；③免疫缺陷或應用免疫抑制劑者；④嚴重心臟病、肝腎功能不全者。

1.2 相關定義 ①總耐藥率：所有被調查的患者中對抗結核藥物發生耐藥的比例；②單耐藥率：僅對一種抗結核藥物產生耐藥的比例；③耐多藥率：至少同時對異煙肼(isoniazid,H)和利福平(lifepin,R)產生耐藥的比例；④多耐藥率：除同時對H、R耐藥外，對一種以上的抗結核藥物產生耐藥的比例；⑤任一耐藥率：任意對一種抗結核藥物產生耐藥的比例；⑥不同HbA1c水平下的耐藥率：糖尿病合并初治肺結核患者不同HbA1c水平下對抗結核藥物發生耐藥的比例。

1.3 方法

1.3.1 結核分枝桿菌耐藥性檢測 所有患者入院后先留取24 h痰液送至本院結核病參比實驗室，接種改良羅氏培養基，采用絕對濃度法[6]行痰結核分枝桿菌培養，再予H、R、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗癆。培養出結核分枝桿菌后，應用結核分枝桿菌HRv37藥物敏感株(中國疾控中心國家菌種保藏中心)作對照進行質量控制，對4種一線藥物異煙肼H、R、乙胺丁醇(ethamide butanol,E) 、鏈霉素(streptomycin,S) 和5種二線藥物阿米卡星(thylamine kana，Am) 、卷曲霉素(aspergillus,Cm) 、左氧氟沙星(levofloxacin，Lvfx)、對氨基水楊酸鈉(aminosalicylate,Pas-Na)、丙硫異煙胺(propylthioisophalamine, Pto)進行藥敏試驗。

1.3.2 HbA1c值測定 采集糖尿病患者空腹外周靜脈血(從肘正中靜脈抽血)，應用高壓液相色譜法測定HbA1c值。

1.3.3 觀察指標 比較兩組患者總耐藥率、單耐藥率、耐多藥率、多耐藥率、任一耐藥率和不同HbA1c水平下的耐藥率。

2 結果

2.1 兩組患者耐藥情況比較 296例初治肺結核患者中,有85例患者對4種一線藥物H 、R、E 、S 和5種二線藥物Am 、Cm 、Lvfx、Pas-Na、Pto中一種或一種以上藥物耐藥，總耐藥率為28.72%(85/296)，其中，觀察組患者耐藥45例，對照組患者耐藥40例，觀察組患者單耐藥率和總耐藥率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組患者耐多藥率和多耐藥率稍高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組患者耐藥情況比較[例(%)]

2.2 兩組患者對抗結核藥物任一耐藥率比較 觀察組患者對H任一耐藥率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=12.571，P<0.001)；其余抗癆藥物任一耐藥率差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組患者對抗結核藥任一耐藥率比較

注：*表示采用Fisher確切概率法；S表示鏈霉素，H表示異煙肼，R表示利福平，E表示乙胺丁醇，Lvfx表示左氧氟沙星，Am表示阿米卡星，Cm表示卷曲霉素，Pas-Na表示對氨基水楊酸鈉，Pto表示丙硫異煙胺。

2.3 觀察組患者不同HbA1c水平耐藥率比較 3組不同HbA1c水平患者的耐藥率分別為：HbA1c<7%組為13.79%(8/58)、7%≤HbA1c<9%組為34.15%(14/41)、HbA1c≥9%組為85.19%(23/27)，差異有統計學意義(χ2=40.960，P<0.001)。

3 討論

糖尿病合并肺結核日趨增多且嚴重，加之近年來結核病耐藥率逐年增加，已成為較為嚴重的公共衛生問題，應予以高度重視。

本文觀察組中除單耐藥率外，總耐藥率、耐多藥率、多耐藥率均高于2007～2008年全國結核病耐藥性基線調查結果(分別為35.16%、5.71% 和8.2%)[7]，且與熊瑜等[8]報道的老年糖尿病合并肺結核患者總耐藥率32.95%和邵旭光等[9]報道的肺結核合并糖尿病患者總耐藥率37.6%接近，分析原因：本院是省級結核病專科醫院，主要收治來自全省各地的病情較重患者，耐藥率之高應引起高度重視。觀察組耐藥率均高于對照組，兩組均以單耐藥和多耐藥為主，與操敏等[10]報道的結果一致。可能性的原因有：一方面高血糖抑制機體細胞免疫功能；另一方面患者體內含糖量增高，使機體抗感染及修復能力減弱，促進了結核分枝桿菌的生長和繁殖，菌量越大，越易產生耐藥變異菌，耐藥菌存在的概率越高。

本組資料顯示，觀察組最多見是耐S(26.98%)，其次是耐H(24.60%)、耐R(13.49%)，H和R任一耐藥率均高于2007～2008年全國結核病耐藥性基線調查結果(分別為17.8% 和2.7%)[7]。本文9種抗結核藥物的耐藥順位，對照組為：S>H>R>E>Pto>Am>Lvfx=Pas-Na>Cm，觀察組為：S>H>R>E>Pto>Lvfx>Am>Pas-Na>Cm，提示兩組患者對一線抗結核藥物耐藥率較高；對二線抗結核藥物中Pto耐藥率較高；觀察組中，Lvfx任一耐藥率高達4.76%，耐藥位次較對照組提前。究其原因，糖尿病合并初治肺結核患者免疫力低下，易并發各種感染，包括普通菌感染；同時，可能與近年來Lvfx被頻繁作為社區獲得性肺炎的首選藥物，導致誘導耐藥基因突變有關[11]。

本文觀察組126例，按HbA1c<7%、7%～9%、≥9%分三組，耐藥率分別為13.79%、34.15%、85.19%，提示HbA1c水平越高，耐藥率越高。分析原因：①HbA1c水平過高會降低機體血氧含量，局部肺組織會出現缺血缺氧，有利于結核分枝桿菌生存，使得結核分枝桿菌快速繁殖，菌群越大，耐藥菌存在的概率越高；②糖尿病患者血糖控制欠佳者，常有糖、脂肪、蛋白質代謝異常，免疫功能降低，容易感染結核分枝桿菌尤其耐藥菌，還可能造成或促進結核分枝桿菌耐藥基因的突變，增加耐藥[12]。

綜上所述，糖尿病合并初治肺結核患者耐藥率高于單純初治肺結核患者，HbA1c水平越高，耐藥率越高。建議對所有糖尿病合并初治肺結核患者抗癆治療前盡快行痰結核分枝桿菌培養和藥敏試驗，盡早開展快速分子生物學檢測，包括Xpert MTB/ RIF檢測是否對利福平耐藥，快速線性探針檢測是否耐異煙肼和利福平、是否耐氟喹諾酮類藥物和注射用抗結核藥物，以及基因測序技術，便于臨床醫師為此類患者盡早制定個體化初治抗癆方案，提高治愈率。

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