血清胱抑素C和同型半胱氨酸對缺血性腦血管病顱內血管病變的預測價值

許 昕 丁新苑 方傳勤

血清胱抑素C(cystatin c，Cys-C)在早期腎損害的診斷、治療及預后等方面提供可靠依據[1-2]。血清Cys-C參與了動脈粥樣硬化性血管疾病的病理生理過程[3]。高同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)血癥與血管內皮細胞損傷密切相關，與動脈粥樣硬化及血栓形成也具有相關性[4]。Cys-C作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員之一，通過抑制HCY水解酶的活性，升高同型半胱氨酸水平[5]。Cys-C水平可間接影響HCY水平，近年來，把Cys-C、HCY分別作為研究目標，探討它們與動脈粥樣硬化性腦血管病關系的研究較為多見，而將二者聯合起來研究與動脈粥樣硬化性腦血管病的相關性報道較少。MRA是一種利用磁共振進行血管成像的技術，主要適用于顱底 Willis 環，與常規數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)比較，具有較高的敏感性、準確性和特異性[6]。本研究應用MRA探討Cys-C、HCY在顱內血管動脈粥樣硬化性腦血管病患者發病過程中的作用及臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1～5月在安徽醫科大學第二附屬醫院經頭顱CT和/或MRI確診的急性缺血性腦血管病患者112例(發病病程均在2周內)，其中，男性76例，女性36例；平均年齡(64.51±14.58)歲；既往有高血壓者73例，合并糖尿病者29例，吸煙者45例，飲酒者37例。所選病例均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]。所有患者均行MRA檢查，且對檢查及本研究知情同意。排除標準：①影響血清Cys-C或HCY水平的疾病，如嚴重肝腎功能疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、血液系統疾病、伴有嚴重心功能不全、近期曾進行外科手術或有創傷史、發生急慢性感染等患者；②既往曾患有其他可能造成顱內血管狹窄的疾病，如大動脈炎、顱內血管動靜脈畸形、心源性栓塞、顱內感染、肌纖維發育不良等患者。

1.2 分組 采用西門子3.0T verio磁共振掃描儀行MRA檢查，由專業影像學醫師對血管成像結果進行分析。根據TOF法頭顱MRA顯示的顱內血管病變情況，將患者分為4組：1支病變組23例、2支病變組13例、多支病變組43例(3 支及以上)及無病變組33例。再根據頭顱MRA結果，將患者分為4組：無狹窄組35例、輕度狹窄組26例(狹窄程度<50%)、中度狹窄組19例(狹窄程度50%～70%)、重度狹窄或閉塞組32例(狹窄程度>70%)。

1.3 研究方法 比較不同血管狹窄程度及不同血管病變支數組記錄患者的年齡、性別、是否存在血管病危險因素(如高血壓病、冠心病、糖尿病、高脂血癥等)、吸煙、飲酒史及生化指標、Cys-C及HCY的差異。

1.4 血生化指標測定 所有患者入院當晚禁食、水，次日清晨收集空腹靜脈血4～5 mL，采用羅氏RD 7600全自動生化分析儀進行測定，包括空腹血糖、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、Cys-C和HCY水平。Cys-C(正常值≤1.2 mg/L)檢測應用免疫比濁法， HCY(正常值≤15 μmol/l)檢測采用循環酶法。

2 結果

2.1 不同顱內血管狹窄程度組相關因素比較 4組不同血管狹窄程度病變組各危險因素進行比較，有血管狹窄病變組的年齡，合并飲酒、高血壓病、糖尿病的比例高于無血管狹窄組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 不同顱內血管狹窄組相關因素比較

表1續

相關因素無狹窄組(32例)輕度狹窄組(26例)中度狹窄組(19例)重度狹窄或閉塞組(32例)F/χ2值P值飲酒(例)8.1080.044 否2522919 是1041013高血壓(例)9.9540.019 否174414 是18221518糖尿病(例)19.650﹤0.001 否29111429 是61553TC(mmol/L)4.48±1.024.92±1.174.66±1.394.24±0.841.9870.120HDL(mmol/L)1.26±0.331.18±0.251.23±0.301.24±0.360.2840.837LDL(mmol/L)2.76±0.753.14±0.833.02±1.072.66±0.632.1120.103

2.2 不同顱內血管病變支數相關因素比較 4組不同血管病變支數組各相關因素比較，有血管病變支數組的高血壓病比例高于無血管病變支數組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 患者顱內血管病變支數比較

2.3 不同血管狹窄程度組Cys-C、HCY水平比較 顱內動脈狹窄組的Cys-C及HCY水平高于無狹窄組，差異均有統計學意義(P<0.01)。各組間比較，重度狹窄或閉塞組Cys-C水平高于無狹窄組(P<0.01)、中度狹窄組Cys-C水平高于無狹窄組(P<0.01)、輕度狹窄組Cys-C水平高于無狹窄組(P=0.034)；重度狹窄或閉塞組HCY水平高于無狹窄組(P<0.01)、中度狹窄組HCY水平高于無狹窄組(P=0.002)、重度狹窄或閉塞組HCY水平高于輕度狹窄組(P=0.019)。詳見表3。

表3 不同血管狹窄程度組Cys-C、HCY水平比較

注：*與無狹窄組比較，P<0.05；#與輕度狹窄組比較，P<0.05

2.4 不同血管病病支數組Cys-C、HCY水平比較 顱內動脈病變支數組的Cys-C及HCY水高于無病變支數組，差異均有統計學意義(P<0.01)。各組間比較，多支病變組Cys-C水平高于無病變組(P<0.01)、多支病變組Cys-C水平高于1支病變組(P<0.01)、多支病變組Cys-C水平高于2支病變組(P=0.045)；多支病變組HCY水平高于無病變組(P<0.01)、2支病變組HCY水平高于無病變組(P=0.010)。詳見表4。

表4 不同血管病病支數患者Cys-C、HCY水平比較

注：與無病變組比較，*P<0.05；與1支病變組比較，#P<0.05；與2支病變組比較，&P<0.05

2.5 Cys-C、HCY與血管狹窄程度和病變支數的相關性 Spearman相關分析顯示，Cys-C水平、HCY與狹窄程度及病變支數均呈正相關性(P<0.01)。詳見表5、6。

表5 血管狹窄程度和病變支數與Cys-C的相關性

表6 血管狹窄程度和病變支數與HCY的相關性

3 討論

缺血性腦血管病是神經內科的常見病之一，具有發病率高、復發率高、致殘率高、死亡率高等特點。防治缺血性腦血管病的關鍵在于一、二級預防。一級預防是針對沒有患過缺血性腦血管病的高危人群,二級預防是針對已經患過缺血性腦血管病的患者防止再發。動脈粥樣硬化作為預防缺血性腦血管病發生的靶目標顯得尤為重要。

本次試驗結果顯示，年齡、高血壓、糖尿病、飲酒等多種動脈粥樣硬化的高危因素均可對顱內血管產生影響，是造成缺血性腦血管病發生的獨立危險因素。研究[4，8-9]顯示，Cys-C參與多種炎性反應過程，其在腎臟損傷、心血管疾病、惡性腫瘤等疾病中發揮重要作用。患者發生腦梗死后，Cys-C可透過血腦屏障進入血漿，導致血漿Cys-C水平增高[10]。此外，急性腦梗死可導致神經細胞通透性增加，腦細胞水腫，誘發顱內壓增高，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，導致腎小球濾過率降低，最終升高血清Cys-C水平[11]。Cys-C進一步影響動脈壁蛋白酶和抗蛋白酶的動態平衡，使機體動脈壁內膜處于失衡狀態，從而導致動脈粥樣硬化的發生和發展[12]。

有研究[13-14]表明，一氧化氮(NO)合成酶的表達受HCY的影響，后者可通過降低合成酶的表達以減少NO的產生，從而損傷內皮細胞，影響血管舒張。另外，血管收縮劑血栓素A2(thromboxane，TXA2)的合成也受HCY的影響，后者可通過增加TXA2的表達以促進血管收縮，同時激活血小板，促進血小板聚集，使血管內凝血與纖溶機制失衡，最終導致缺血性腦血管病的發生。有報道[15]顯示，HCY水平每升高 5 μmol/L，腦卒中的發生率增加15% 。

本研究結果顯示，在缺血性腦血管病不同狹窄程度的4個組中，重度狹窄或閉塞組Cys-C水平高于無狹窄組(P<0.01)、中度狹窄組Cys-C水平高于無狹窄組(P<0.01)、輕度狹窄組Cys-C水平高于無狹窄組(P=0.034)；重度狹窄或閉塞組HCY水平高于無狹窄組(P<0.01)、中度狹窄組HCY水平高于無狹窄組(P=0.002)、重度狹窄或閉塞組HCY水平高于輕度狹窄組(P=0.019)。在缺血性腦血管病病變血管不同支數的4個組中，多支病變組Cys-C水平高于無病變組(P<0.01)、多支病變組Cys-C水平高于1支病變組(P<0.01)、多支病變組Cys-C水平高于2支病變組(P=0.045)；多支病變組HCY水平高于無病變組(P<0.01)、2支病變組HCY水平高于無病變組(P=0.010)。以上試驗結果提示，病變血管狹窄程度越重、病變血管支數越多，其血清Cys-C和HCY水平差異越大；但當作為比較的兩組病變血管狹窄程度或病變血管支數差異較小時，Cys-C及HCY水平的差異可能較小，甚至無明顯差異。Sperman相關性分析研究顯示，Cys-C、HCY水平與狹窄程度及病變支數均呈正相關性。以上結論說明，Cys-C、HCY是缺血性腦血管病發生的獨立危險因素，這與相關研究[16]結果一致。由此可以推斷，Cys-C、HCY水平的高低均可分別作為缺血性腦血管病顱內動脈粥樣硬化血管狹窄嚴重程度的預測指標，其水平越高，血管病變程度越重。綜上所述，Cys-C、HCY均與動脈粥樣硬化缺血性腦血管病的發生有關，聯合檢測Cys-C和HCY的水平對預測顱內血管病變的嚴重程度具有一定的臨床價值。

本試驗中主要采用TOF法進行頭顱MRA檢測評價顱內血管病變情況，但該檢測方法主要是針對顱內血管病變情況，對顱外血管病變存在一定的局限性。因本試驗是橫斷面研究，對同一缺血性腦血管病患者，無法證實在不同時間點檢測Cys-C、HCY水平是否存在差異性，也沒有動態隨訪患者的轉歸情況，且樣本量較小，結果有待進一步研究以證實。

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