2型糖尿病患者血尿酸與蛋白尿的關系

朱彰祥 王 煒 祝 捷 吳玉潔 康京京 陳 超 邢學農

近年來，糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)已成為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者主要死亡原因之一，受到越來越多學者們的關注。研究[1]顯示，血尿酸(serum uric acid，SUA)是早期腎臟損害獨立的預測因子,高SUA與糖尿病腎

損害的發生密切相關。在腎臟損害早期，臨床上大部分患者僅表現為蛋白尿，而尿白蛋白/肌酐(urinary albumin/creatinine ratio，UACR)亦是臨床上常用于篩查DKD的指標之一[2]。目前高SUA對腎臟損害的機制尚未完全了解，本文旨在通過對791例T2DM患者的臨床資料進行單因素分析、 Pearson相關分析及logistic回歸，了解UACR與其他生化指標的相關性及SUA與蛋白尿發生的相對危險度，并探討SUA對腎臟損害可能的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年5月至2017年9月安徽省立醫院內分泌科住院的T2DM患者(依據《中國糖尿病防治指南(2013年版)》[3])791例，其中，男性400例，女性391例；年齡43～86歲，平均(62.51±10.95)歲。排除標準：①糖尿病急性并發癥、肝腎功能損傷者；②應用利尿劑、降尿酸藥物者；③尿路感染、泌尿系結石和腫瘤者。根據患者SUA水平[4]將患者分為正常尿酸(NUA)組656例(男性304例，女性352例)和高尿酸(HUA)組135例(男性96例，女性39例)。兩組患者在年齡、糖尿病病程、體質指數(body mass index，BMI)方面，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 通過單因素分析，比較HUA組與NUA組患者UACR、血肌酐(seram creatinine,SCr)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerid，TG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c ，HbA1c)等臨床資料之間的差異；應用Pearson相關分析，了解 UACR與其他臨床資料的相關性，將有統計學意義的指標納入logistic回歸分析中；以有無蛋白尿(1為有，即UACR≥30 mg/g；0為無，即UACR<30 mg/g)為因變量進行logistic回歸分析，了解SUA的相對危險度。

1.3 實驗室指標檢測 所有患者均隔夜空腹8 h于次日清晨采集肘部靜脈血，通過西門子Aptio Automation全自動生物化學分析儀檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、TC、TG、SUA、SCr、谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartic transaminase，AST)水平；使用Bio-Rad Variant Ⅱ糖化血紅蛋白分析儀測定HbA1c；采集患者清晨中段尿，利用全自動尿液分析儀測定UACR水平，同時計算患者腎小球率過濾(glomerular filtration rate，GFR)。采用中國人腎病膳食改良試驗(modification of diet in renal disease study in Chinese，MDRDC)方程[5]計算 GFR，MDRDC=186.3×年齡-0.203×SCr-1.154(mg/dL)×1.233×(男性×1，女性×0.742)，SCr的單位換算為：1 mg/dL=88.41 μmol/L。

2 結果

2.1 兩組患者實驗室指標單因素分析 HUA組患者UACR、SCr、TG均高于NUA組，GFR、HbA1c低于NUA組(P<0.05)，其余指標差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者相關指標單因素分析

組別例數HbA1c(%)ALT(IU/L)AST(IU/L)GFR(mL/min)ALB(g/L)NUA組6568.64±2.0225.39±20.6923.41±14.30117.14±45.5640.38±13.30HUA組1358.08±1.97*29.29±24.1424.94±11.8584.74±38.57*40.08±4.54t值2.949-1.937-1.1647.7310.258P值0.0030.0530.245<0.0010.797

注：HUA為高尿酸組；NUA為正常尿酸組； SUA為血尿酸；InUACR為尿白蛋白/肌酐比的自然對數；SCr為血肌酐；FPG為空腹血糖；TG為三酰甘油；TC為總膽固醇；HbA1c為糖化血紅蛋白；ALT為谷草轉氨酶；AST為谷丙轉氨酶；GFR為腎小球率過濾；ALB為血清蛋白；*與NUA組比較，P<0.01

2.2 UACR與其他因素的Pearson相關分析 結果顯示，UACR與年齡、病程、SUA、SCr呈正相關(r=0.136、0.214、0.221、0.439，P<0.05)；與ALB、ALT、GFR呈負相關(r=-0.127、-0.086、-0.314，P<0.05)；UACR與BMI、FPG、TC、TG、HbA1c、AST無關性(P>0.05)。詳見表3。

表3 UACR與其他因素的Pearson相關分析

注：SUA為血尿酸；SCr為血肌酐；ALB為白蛋白；ALT為谷丙轉氨酶；GFR為腎小球率過濾

2.3 2型糖尿病患者發生蛋白尿的logistic回歸分析 以有無蛋白尿 為因變量(1為有，即UACR≥30 mg/g；0為無，即UACR<30 mg/g)，將上述與UACR有關的指標(年齡、病程、SUA、SCr、ALB、ALT、GFR)為自變量進行logistic回歸分析，結果顯示年齡、病程、SUA、SCr、ALB 進入方程，回歸方程=0.296-0.016X1-0.032X2+0.029X3-0.014X4+0.070X5(X1為年齡，X2為病程，X3為SUA，X4為SCr，X5為ALB)，其中SUA的相對危險度為1.096，P=0.005。詳見表4。

表4 2型糖尿病患者發生蛋白尿的Logistic回歸分析

注： SUA為血尿酸；SCr為血肌酐；ALB為白蛋白；

3 討論

20世紀50～60年代，人們開始意識到高尿酸血癥的患病率隨著糖尿病的發生而升高，尤其是在肥胖人群中更能體現。本研究結果顯示，791例T2DM患者中，共有135例高尿酸血癥患者，高尿酸血癥檢出率為17.07%，遠遠超過中國成人高尿酸血癥的平均患病率(8.4%)[6]。

隨著糖尿病患者病程的延長，糖尿病慢性并發癥的發生率亦愈來愈高，DKD是其最常見的慢性并發癥之一，在許多國家，DKD也是終末期腎臟疾病的主要原因。Kanbay等[7]研究發現HUA組的患者具有較低的GFR。本研究結果顯示，HUA組患者GFR低于NUA組(P<0.05)，SCr高于NUA組(P<0.05)，提示伴有高尿酸血癥的T2DM患者腎功能已受到一定程度的損害。人體中2/3的尿酸主要通過腎臟排泄，腎臟近端小管的重吸收功能對調節血尿酸水平起著關鍵作用[8]。尿酸可減少上皮細胞E鈣黏蛋白的表達，導致腎小管上皮細胞之間不能協同分泌一氧化氮來增加血流量[9]。尿酸升高會導致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)依賴的氧化反應發生變化，進而促進腎小管上皮細胞凋亡[10]。尿酸也可通過果糖激酶對腎近曲小管產生損傷，去除果糖激酶基因的雄性小鼠腎臟損害發生率明顯減少[11]。還有研究[12]發現，尿酸鹽結晶在腎小管間質的沉積，可引起腎小管間質慢性炎癥，導致腎功能損害。

本研究中，HUA組患者UACR水平高于NUA組(P<0.05)。UACR可反映腎小球基底膜損傷的程度，UACR升高，說明腎臟存在不同程度的損傷，腎臟受損后，UA的排泄減少，可能會導致SUA升高，但UA對腎臟的直接損害亦不能忽視，可能的機制有：①高SUA可激活腎素血管緊張素(renin-angiotensin system，RAS)系統，引起腎球旁細胞內腎素的表達，抑制一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)系統[13]，導致腎臟入球小動脈收縮，腎血流量下降；②高SUA不僅可以對血管內皮細胞造成直接損傷，使其形態發生改變，同時可以誘導內皮細胞釋放多種炎癥因子，間接引起血管內皮損傷[14]；③高SUA可通過對miRNA-92a的下調，增加Krüppel樣因子2(Krüppel-like factor 2，KLF2)的表達，抑制血管內皮生長因子A的產生，導致腎臟血管內皮細胞功能障礙，最終引起腎損傷[15]。本研究中，Pearson相關分析顯示，UACR與SUA呈正相關。同時，logistic回歸分析顯示，血尿酸水平每增加1 mg/dL，發生蛋白尿的相對危險度為1.096，提示血尿酸水平升高可能與T2DM發生蛋白尿相關。血尿酸水平升高不僅可以析出尿酸鹽結晶，沉積在腎組織堵塞腎小管，致使腎損傷，還可以通過可溶性尿酸造成腎功能下降[16]，尿白蛋白排泄率增高。近年來，有研究[17]發現，別嘌醇可通過抑制尿酸生成延緩腎臟疾病的進展，因而血尿酸水平的降低有利于對腎臟的保護。

綜上所述，T2DM患者血尿酸水平升高可引起UACR增高，也是發生蛋白尿的危險因素，在糖尿病的治療中需監測血尿酸水平。

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