生酮飲食對不同病因及發作形式兒童難治性癲癇療效差異的臨床觀察

許海泉

摘 要：目的 觀察生酮飲食治療不同病因及發作形式小兒難治性癲癇療效的差異。方法 選取2012年8月～2017年3月我院使用生酮飲食治療3個月以上的65例難治性癲癇患兒，根據病因隨訪堅持生酮飲食情況，記錄生酮飲食期間患兒治療3個月后癲癇發作情況。結果 31例癥狀性癲癇患兒中，有效16例（51.61%），34例不明原因癲癇患兒中，有效25例（73.53%），兩者比較差異無統計學意義（P>0.05）。35例單一發作患兒中，有效23例（65.71%），30例混合發作患兒中，有效18例（60.00%），兩者比較差異無統計學意義（P>0.05）。14例嬰兒痙攣發作患兒中，有效12例（85.71%），51例非痙攣發作患兒中，有效29例（56.86%），兩者比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論 生酮飲食治療不同病因難治性癲癇有效性不受病因影響，對嬰兒痙攣效果更加顯著。

關鍵詞：生酮飲食；兒童；難治性癲癇；病因；嬰兒痙攣

中圖分類號：R742.1 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.08.027

文章編號：1006-1959（2018）08-0088-03

Clinical Observation of the Effect of Ketogenic Diet on the Efficacy of Children with Refractory Epilepsy Due to Different Causes and Attacks

XU Hai-quan

（Department of Neurology，Tianjin Children's Hospital，Tianjin 300074，China）

Abstract：Objective To observe the differences in the efficacy of ketogenic diet in the treatment of children with intractable epilepsy.Methods 65 children with intractable epilepsy who had been treated with ketogenic diet for more than three months in our hospital from August 2012 to March 2017 were selected.According to the etiology follow-up adherence to the ketogenic diet， record seizures after 3 months of treatment in children with ketogenic diet.Results Of the 31 children with symptomatic epilepsy，16（51.61%）were effective，and of the 34 children with unexplained epilepsy，25（73.53%）were effective.There was no significant difference between the two groups（P>0.05）.Of the 35 children with single-onset epilepsy，23 （65.71%）were effective，and in 30 mixed seizures，18（60.00%） were effective.There was no significant difference between the two groups（P>0.05）.Of the 14 infants with infantile spasm，12（85.71%） were effective，Of the 51 children with non-deaf seizures，29（56.86%）were effective，and there was a statistically significant difference between the two groups（P<0.05）.Conclusion The effectiveness of ketogenic diet in treating different causes of refractory epilepsy is not affected by the etiology，and the effect on infantile spasm is more significant.

Key words：Ketogenic diet；Children；Intractable epilepsy；Etiology；Infantile spasm

癲癇（epilepsy）是常見的小兒神經系統疾病，約20%～30%的癲癇患兒將發展成難治性癲癇[1]。目前難治性癲癇普遍采用國際抗癲癇聯盟2010年的定義：應用正確選擇且能耐受的兩種抗癲癇藥物（單藥或聯合用藥），仍未能達到持續無發作者[2]。根據病因學分類，癲癇可分為原發性癲癇、不明原因癲癇和癥狀性癲癇。其發作形式可為單一發作形式或多種發作形式，嬰兒痙攣是兒童最常見的癲癇綜合征之一。生酮飲食是一種高脂肪、低碳水化合物、足夠蛋白質的飲食方案，機體主要依靠脂肪代謝產生酮體來供應能量。生酮飲食已在多個國家應用于治療兒童難治性癲癇，療效確切。目前不同病因及發作形式對其有效性影響的報道尚不多見，本文對我科自2012年8月～2017年3月使用生酮飲食治療3個月以上的65例難治性癲癇患兒的療效差異進行了臨床觀察及分析，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2012年8月～2017年3月天津市兒童醫院神經內科使用生酮飲食治療3個月以上的65例難治性癲癇患兒，本次研究通過醫學倫理會批準。根據病因分為不明原因癲癇組34例，癥狀性癲癇31例。癥狀性癲癇患兒中，繼發于新生兒缺氧缺血性腦病者16例，繼發于顱內感染者11例，結節性硬化3例，Dravet綜合征1例。根據病程中出現的發作形式數目分為混合發作組30例，單一發作組35例。65例患兒中，癲癇性痙攣發作14例，非癲癇性痙攣發作51例。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合難治性癲癇定義，給予2種或2種以上抗癲癇藥物正規治療，患兒發作無改善；②年齡>6個月；③患兒家屬同意參與此次研究。排除標準：①脂肪代謝障礙性疾病；②嚴重心、肺、血液系統疾病；③肝功能損害、高脂血癥、泌尿系結石等。

1.3方法 生酮飲食治療起始階段均在住院期間進行，治療前完善血、尿、便常規，肝腎功能、血脂、心電圖、泌尿系統B超、血氨及血氨基酸分析。入院后根據患兒年齡禁食12～24 h，監測生命體征及血糖、血酮，若血糖低于2.5 mmol/L，予口服50%葡萄糖10～20 ml/次；當血酮達到2 mmol/L時，開始生酮飲食。并予枸櫞酸鉀（長春北華藥業有限公司，批號：H22024249）0.5 g/d及復合維生素礦物質制劑（廣州施健生物科技有限公司，批號：QS440106015672）6 g/d。生酮飲食脂肪與蛋白及碳水化合物比例為4∶1或3∶1。治療3個月以上，期間根據患兒進食、發作情況及血酮調整飲食比例，培訓患兒家長制作生酮飲食食品。治療期間使用的生酮飲食及輔助產品由深圳市捷利康生物科技有限公司及廣州金酮醫療科技有限公司提供。

1.4觀察指標 隨訪堅持生酮飲食情況，記錄生酮飲食治療3個月后患兒癲癇發作情況。療效評價參照Engel 分級：Ⅰ級：無影響功能的癲癇發作；Ⅱ級：治療后癲癇發作減少≥90%同時<100%；Ⅲ級：治療后癲癇發作減少≥50%同時<90%；Ⅳ級：治療后癲癇發作減少<50%或發作增加。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級為有效，Ⅳ級為無效。

1.5統計學方法 使用統計學軟件SPSS20.0分析數據，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2結果

生酮飲食治療3個月后，31例癥狀性癲癇患兒與34例不明原因癲癇患兒臨床療效比較，差異無統計學意義（P>0.05）。35例單一發作組患兒與30例混合發作形式癲癇患兒臨床療效比較，差異無統計學意義（P>0.05）。14例痙攣發作患兒治療有效率高于51例非痙攣發作患兒，差異具有統計學意義（P<0.05），見表1。

3討論

生酮飲食是一種由高脂肪、低碳水化合物及足夠蛋白組成的飲食方案。它通過模擬饑餓狀態下機體分解脂肪產生酮體提供能量來治療腦部疾病。盡管生酮飲食治療難治性癲癇的確切機制尚不完全清楚，但目前已知其可以改變谷氨酸代謝，通過消耗草酰乙酸，減少門冬氨酸的生成，使更多的谷氨酸通過谷氨酸脫羧酶轉變成GABA，而增加的GABA合成與釋放導致放大的抑制性神經傳遞。生酮飲食代謝產生的β-羥丁酸及乙酰乙酸可以通過直接與氯離子競爭結合突觸小泡谷氨酸轉運體，從而減少突觸前谷氨酸的釋放。生酮飲食還可以提高ATP水平，ATP在神經元及星形膠質細胞中水解產生腺苷，作用于興奮性神經元的抑制性腺苷A1受體，產生抗驚厥作用。β-羥丁酸及乙酰乙酸可增加線粒體解偶聯蛋白（UCPs）的表達，降低線粒體膜電位，從而減少活性氧自由基的產生，并可通過多種分子機制如提高還原型谷胱甘肽（GSH）水平以降低氧化應激反應，增加海馬中線粒體的能量生成。β-羥丁酸還可抑制海馬中組蛋白脫乙酰酶（HDAC）活性，提高組蛋白乙酰化水平，有助于抵抗氧化應激反應。抑制糖酵解也是生酮飲食重要的抗驚厥機制之一。癲癇神經網絡的高興奮性增加了神經元間傳遞，消耗三羧酸循環的中間物，如作為谷氨酸及GABA前體的α-酮戊二酸等，而癲癇發作的可能性由于ATP生成的減少被進一步放大。生酮飲食抑制糖酵解，通過游離脂肪酸及酮體氧化產生的非糖源性產物補充三羧酸循環，提高神經元ATP的合成，減輕癲癇發作。生酮飲食還可以通過增加脂肪酸氧化，改變不飽和脂肪酸水平，使其作用于離子通道，介導抗癲癇作用[3]。除了抗驚厥作用外，生酮飲食還具有神經保護作用。研究表明[4]，高脂飲食能增加海馬神經元腦源性神經營養因子（Bdnf）mRNA的表達，Bdnf能幫助刺激及控制神經發生，對長期記憶起到重要作用。生酮飲食能增強成年小鼠的社會行為能力及前腦神經元活化，通過調節cPLA2、叢生蛋白及自發吞噬相關基因表達，恢復驚厥導致的神經病理改變及認知損害[5，6]。酮體還可以通過誘導抗氧化物NAD（P）H脫氫酶1（NQO1）和超氧化物歧化酶（SOD1/2）的表達來減輕氧化應激造成的線粒體功能障礙[7]。生酮飲食通過激活神經組織中缺氧誘導因子-1（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）及沉默信息調節因子2相關酶1（SIRT1），降低下丘腦雷帕霉素靶蛋白復合體（mTORC1）活性來促進腦大分子自發吞噬作用，清除受損線粒體，起到神經保護作用[8]。此外還可以通過激活KATP通道修復氧化應激對海馬的損傷[9]。

目前國內外研究中關于癲癇病因及發作形式對于生酮飲食有效性的影響的報道尚不多見。研究生酮飲食療效的臨床影響因素對于進一步明確其適應癥有著指導意義。Maria等[10]將GLUT-1缺陷癥、丙酮酸脫氫酶缺陷癥、癲癇性腦病、線粒體病等推薦為生酮飲食適應癥。Sariego等[11]對60例難治性癲癇患兒進行生酮飲食治療的研究發現其有效性與癲癇病因無關。Baomin Li等[12]使用生酮飲食治療31例難治性癲癇患兒，其中16例嬰兒痙攣有效率達81.25%，2例Doose綜合征患兒均發作完全緩解。而在Cinthya等[13]對48例難治性癲癇患兒進行生酮飲食治療的研究中，癲癇性腦病組與非癲癇性腦病組療效無明顯差異。

本文中不明原因癲癇患兒有效率雖高于癥狀性癲癇患兒，但兩者間差異無統計學意義（P>0.05），單一發作組與混合發作組患兒療效差異亦無統計學意義（P>0.05），提示癲癇病因與病程中出現的發作形式多寡可能并非生酮飲食療效的臨床影響因素。而嬰兒痙攣患兒療效更加顯著，表明嬰兒痙攣可能更適合于生酮飲食治療。但本文病例較少，仍需要進一步大樣本研究。

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[13]Wibisono C，Rowe N，Beavis E，et al.Ten-year single-center experience of the ketogenic diet：factors influencing efficacy，tolerability，and compliance[J].J Pediatr，2015，166（4）：1030-1036.

收稿日期：2018-1-5；修回日期：2018-2-27

編輯/王海靜