中藥注射劑不良反應危險因素分析

梁婉寧 梅全喜 王 勻

1.廣東省肇慶市高要區人民醫院藥學部，廣東肇慶 526040；2.廣東省中山市人民醫院藥學部，廣東中山 528403

中醫中藥在我國已有幾千年的歷史，實踐證明中藥具有藥性平和、效果顯著的特點[1]。中藥注射劑是指以傳統中藥方劑為基礎，應用現代物理化學技術將其中有效成分提取出來，制成粉末或溶劑的無菌注射劑，可用于靜脈滴注或肌肉注射[2]。目前我國批準上市的中藥注射劑已有100余種，中藥注射劑憑借其確切的療效、低廉的價格，在臨床上被廣泛應用[3]。但由于中藥注射劑上市前的臨床試驗受眾面狹小，試驗對象少，觀察期較短等缺陷，中藥注射劑在治療中所產生的不良反應往往在大量應用后才會顯現出來[4]。因此，探尋發生中藥注射劑相關藥品不良反應（adverse drug reaction， ADR）影響因素具有重要的意義。本研究回顧性分析了2116例應用中藥注射劑患者的臨床資料，通過分析發現應用中藥注射劑過程中發生不良反應的影響因素，現匯報如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月～2017年10月間，我院使用中藥注射劑的住院或門診患者2116例作為研究對象，其中，我院上報的中藥注射劑相關不良反應病例共有86例，2013年20例，2014年21例，2015年17例，2016年14例，2017年14例。

表1 中藥注射劑不良反應發生情況單因素分析[n（%）]

1.2 納入標準

滿足：（1）在我院應用過中藥注射劑；（2）臨床資料完整。除外：（1）臨床資料不完整；（2）患者年齡＜18歲。

1.3 統計指標

（1）患者一般資料：包括：性別、年齡、有無合并癥、吸煙飲酒史、藥物過敏史；（2）中藥注射劑因素：包括：成分結構（單味、單體或多味、多體）、藥物功效（活血補益或抗病毒及其他）、藥物輔料（Tween 80或其他）；（3）用藥因素：包括：適應證選擇是否合理、代藥選擇是否合理、配液時間是否過長、用藥劑量是否合理、用藥速度是否過快、給藥途徑（靜脈或其他）、是否聯合用藥及用藥前是否有進行肝腎功檢查。

1.4 統計學方法

將各組數據采用SPSS20.0軟件進行統計分析，采用單因素分析，對每組計數資料進行分析，針對得出有統計學意義的因素采用Logistic回歸進行分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中藥注射劑不良反應發生情況單因素分析

經過單因素分析，患者一般資料中，患者年齡、是否存在合并癥、是否有吸煙喝酒史及是否有過敏史，在兩組之間存在差異，差異具有統計學意義（P＜0.05）。中藥注射劑因素中，成分結構、藥物功效及藥物輔料，在兩組之間存在差異，差異具有統計學意義（P＜0.05）。用藥因素中，適應證選擇是否合理、代藥選擇是否合理、配液時間、用藥劑量、用藥速度、給藥途徑、是否聯合用藥及用藥前是否有肝腎功檢查，在兩組之間存在差異，差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表2 中藥注射劑不良反應產生的多因素Logistic回歸分析

2.2 中藥注射劑不良反應危險因素多因素Logistic回歸分析

將前述結果中有統計學意義的因素納入SPSS 20.0軟件中，進行Logistic回歸分析。中藥注射劑不良反應產生與下列因素關系密切：患者年齡、有無藥物過敏史、藥物功效、藥物輔料、適應證選擇、配液時間、用藥劑量、給藥途徑、聯合用藥及用藥前是否進行肝腎功能檢查（P＜0.05）。見表2。

3 討論

自上世紀早期，柴胡注射液成功研發，中藥注射劑到目前為止已經有80年的歷史[5]。隨著中藥注射劑的廣泛應用，相關不良反應的報道也隨之增加。本研究回顧性分析了2013年至2017年發生的中藥注射劑不良反應事件，對相關危險因素進行了統計分析。

本研究在分析患者因素與中藥注射劑不良反應的關系發現，患者一般資料中，有無合并癥和是否吸煙喝酒是中藥注射劑不良反應發生的相關因素，但并不構成獨立危險因素。而患者年齡及是否有過敏史則是中藥注射劑不良反應的獨立危險因素。分析原因：老年患者（年齡≥60歲）由于肝腎功能下降，對藥物的代謝較慢，使藥物在體內的時間延長，導致老年患者更易發生中藥注射劑不良反應[6]。這一結果與2015年國家食品藥品監督管理局關于藥品不良反應監測數據的報道結果相一致[7]。既往有過敏史患者，由于存在個體差異，對藥物的耐受較差，中藥注射劑是有單味單體或多味多體中藥提取而成，成分復雜，其中的半抗原可與體內血漿蛋白結合成全抗原從而誘發不良反應，因此，既往有過敏史患者同樣容易發生中藥注射劑不良反應[8]。這一結果提示我們，非必要情況下，應減少此類患者應用中藥注射劑，如必需，則需在應用中藥注射劑治療過程中，準確把握用藥適應證，密切觀察此類患者的用藥反應，注意給藥時間，謹慎用藥。

研究在分析藥物與中藥注射劑不良反應的關系發現，成分結構是中藥注射劑不良反應發生的相關因素，但并不構成獨立危險因素。而藥物功效及藥物輔料則是中藥注射劑不良反應的獨立危險因素。這說明，多味多體成分結構的中藥注射劑制備工藝日趨完善，其穩定性和安全性也在不斷提高[9]。但在臨床應用中，仍需把握用藥指證，了解藥物可能引起的不良反應，嚴密觀察患者用藥過程中的反應。我們發現，活血補益功效中藥注射劑引起不良反應發生率高于抗病毒及其他功效注射劑。分析原因：臨床應用活血補益類中藥注射劑的患者多為老年患者，這增加了其不良反應發生率，同時活血類藥物也增加了患者出血的風險，補益類藥物則具有引起免疫系統不良反應的風險[10-11]。另外，藥物輔料為Tween 80的中藥注射劑不良反應發生率高于其他輔料的注射劑。以往研究認為，Tween 80不具有生物活性，但隨著研究的深入，目前已經證實Tween 80具有一定的肝毒性及外周神經毒性[12]。劉漢清[13]在研究中指出，臨床報道引起不良反應的中藥注射劑排名前列的藥物中，均含有Tween 80。本研究結果提示我們，在應用活血補益類中藥注射劑時，應考慮患者是否合并出血性疾病或體質虛弱，在應用Tween 80作為輔料的藥物時，應嚴密關注患者肝功能變化及外周神經異常癥狀。

本研究在分析用藥因素與中藥注射劑不良反應的關系發現，代藥選擇和用藥速度是中藥注射劑不良反應發生的相關因素，但并不構成獨立危險因素。而適應癥選擇、配液時間、用藥劑量、給藥途徑、聯合用藥及用藥前是否進行肝腎功能檢查則是中藥注射劑不良反應的獨立危險因素。盡管代藥選擇和用藥速度不構成不良反應的獨立危險因素，但在臨床應用中仍需按照藥物說明書進行選擇代藥并控制用藥速度。田璞玉[14]在其研究中指出，代藥選擇和用藥速度是中藥注射劑不良反應的獨立危險因素，這可能與本研究陽性樣本量較少有關，在今后的工作中，應繼續擴大樣本量進行研究。臨床應用中藥注射劑需要遵循辨證論治的基本原則，合理選擇適應證，僅憑借以往的用藥經驗可能不適用于某些患者，難以完全保障用藥安全。中藥注射劑在配液完成后，應即時使用，若放置時間延長，或者中藥注射劑給藥劑量過大時，藥液中含有的微粒數會隨之增加，有可能引起不良反應，當有較大的微粒形成時，甚至會造成血管栓塞，組織缺氧[15]。靜脈應用中藥注射劑起效迅速，但同時也會增加不良反應的發生幾率。這提示我們，靜脈給藥途徑，藥物直接進入血液，并且受藥物溶液性質、藥物濃度、給藥速度等眾多因素影響，而肌肉注射、局部注射等給藥途徑，患者血藥濃度逐漸上升，是一種較為安全的給藥途徑。中藥注射劑在與其他藥物聯合應用時，藥物之間可能會發生一系列物化反應，同時也有可能會伴有藥物成分的變化而影響療效，甚至產生新的物質，導致不良反應的發生[16]。肝腎功能不全患者對藥物的代謝較慢，增加了藥物在體內的蓄積，用藥前未對患者進行肝腎功能檢查，對患者肝腎功能狀況不了解，則使藥物不良反應發生幾率顯著增加[17]。

綜上所述，患者年齡≥60歲、存在藥物過敏史、活血補益類藥物、輔料為Tween 80的藥物、適應癥選擇不合理、配液時間過長、用藥劑量過大、靜脈給藥、聯合用藥及用藥前未進行肝腎功能檢查是中藥注射劑使用中發生不良反應的獨立危險因素。在臨床工作中，對老年患者、有藥物過敏史患者及應用活血補益類藥物、應用含Tween 80的藥物應把握用藥適應癥，密切觀察此類患者的用藥反應，謹慎用藥；在用藥前盡可能了解患者肝腎功能，合理選擇用藥，避免配液時間過長、劑量過大，盡量減少聯合用藥。通過這些預防措施可以有效減少中藥注射劑使用中不良反應發生的幾率，提高臨床用藥安全。

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