加味五子衍宗丸對肝硬化血清蛋白指標的影響

張雙喜 陳小明 王維瓊

廣州中醫藥大學順德醫院消化內科，廣東佛山 528300

酒精性肝硬化（alcoholic Liver cirrhosis，ALC）是指長期大量飲酒或酗酒所致的酒精性肝病的一種臨床表現。近年來，特別是南方地區，飲酒人群呈不斷上升之勢，長期大量飲酒及嚴重酗酒者還可誘發廣泛肝細胞壞死或肝功能衰竭；由于飲酒人群的不斷增加，我國酒精性肝硬化發生率也呈逐年上升的趨勢，據報道，酒精性肝硬化發病率占其他原因的肝硬化上升為24.0%[1-2]；而酒精性肝硬化失代償患者出現腹水最重要的原因之一，是肝細胞大量壞死纖維化，不能把食物中的營養物質有效轉化成人體需要的白蛋白，造成血清白蛋白下降，血清白蛋白/血清球蛋白比例倒置，最后引起腹水的形成。祖國醫學在肝病防治方面具有其特色之處，本研究以加味五子衍宗丸口服治療酒精性肝硬化失代償患者，觀察其對酒精性肝硬化失代償患者血清白蛋白、球蛋白及兩者之間比例的影響，結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 一般資料 選取2011年1月～2014年10月期間在廣州中醫藥大學順德醫院消化內科住院的酒精性肝硬化失代償的患者共66例納入統計。其中男44例，年齡38 ～ 73歲；平均年齡48.6歲，女22例，40 ～ 75歲，平均年齡49.6歲；使用隨機數字表法，將患者隨機分為兩組，治療組33例，其中男23例，年齡38～73歲，女10例，年齡41～74歲；病程3.3～9.8年；對照組33例，男21例，年齡41～72歲；女12例，年齡40～75歲，病程3～10年。兩組患者治療前的年齡、性別、體重、身高、酒精性肝硬化病程、肝功能、凝血功能等指標之間經統計學處理，兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 納入標準 （1）診斷標準：ALC的診斷符合2010年《酒精性肝病指南》有關酒精性肝硬化的診斷標準[3]；（2）自愿加入本試驗，并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 排出其他如病毒性、藥物性、自身免疫性等肝硬化失代償患者、血清白蛋白＜25g/L或＞35 g/L者、合并自發性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合癥及急性上消化道出血者。

1.2 方法

對照組：囑患者注意休息，高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食，口服葡醛內酯0.2 tid、維生素C 0.2 tid、復方丹參片0.87 tid、螺內酯20mg tid、速尿20mg bid等保肝護肝利尿藥。

治療組：在對照組的基礎上予加味五子衍宗丸中藥內服，所有患者每三個月定期復查肝功能，觀察兩組的2年內患者血清蛋白變化情況。加味五子衍宗丸是筆者經過多年臨床經驗擬定而成，具體組方為：五味子15g、車前子30g、菟絲子15g、赤芍20g、枸杞子 15g、覆盆子 30g、丹參 30g、棉陳 25g、甘草 5g、大黃 15g、虎杖 25g、澤瀉 30g。每日 1劑，水煎200mL分兩次口服。

1.3 觀察指標

每3個月定期門診復查肝功能、血常規、腹部B超，比較兩組患者血清蛋白情況。

肝功能血清蛋白檢測儀器：東芝T TBA2000FR全自動生化分析儀，試劑廠家：寧波美康生物科技有限公司；血清總蛋白：采用雙縮脲法；血清白蛋白及球蛋白：采用溴甲酚綠法。

1.4 統計學處理

采用統計學軟件SPSS17.0對數據進行統計分析，計量資料以（±s ）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清白蛋白變化情況

經過加味五子衍宗丸治療2年，治療組治療后血清白蛋白明顯增高，治療前后差異有統計學意義（t=1.485，P＜0.05）。對照組治療后變化不明顯，治療前后差異無統計學意義（t=0.376，P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后血清球蛋白變化情況

治療組治療后血清球蛋白明顯降低，治療前后差異具有統計學意義（t=2.152，P＜0.05）。對照組治療后變化不明顯，治療前后差異無統計學意義（t=0.735， P ＞ 0.05）。見表 2。

表1 兩組患者治療前后血清白蛋白變化情況比較（ ± s，g/L）

表1 兩組患者治療前后血清白蛋白變化情況比較（ ± s，g/L）

組別 對照組（n=33） 治療組（n=33）治療前 24.50±1.34 23.60±1.78治療后 24.80±1.35 31.02±1.83 t 0.376 1.485 P 0.862 0.000

表2 兩組患者治療前后血清球蛋白變化情況比較（ ± s，g/L）

表2 兩組患者治療前后血清球蛋白變化情況比較（ ± s，g/L）

組別 對照組（n=33） 治療組（n=33）治療前 46.20±1.14 45.60±1.28治療后 45.50±1.27 36.02±1.96 t 0.735 2.152 P 0.613 0.002

2.3 兩組患者治療前后血清白蛋白（A）/血清球蛋白（G）變化情況

治療組治療后A/G比例，明顯降低，治療前后差異有統計學意義（t=1.956，P＜0.05）。對照組治療后變化不明顯，治療前后差異無統計學意義（t=0.482，P ＞ 0.05）。見表 3。

表3 血清白蛋白（A）/血清球蛋白（G）（ ± s）

表3 血清白蛋白（A）/血清球蛋白（G）（ ± s）

組別 對照組（n=33） 治療組（n=33）治療前 0.53±0.05 0.52±0.04治療后 0.55±0.04 0.86±0.02 t 0.482 1.956 P 0.937 0.001

3 討論

酒精會導致肝病和肝硬化。飲酒導致的肝纖維化、肝硬化的機制包括細胞因子的作用，氧化應激的發生以及乙醇的有害代謝產物的產生[4]。無疑過量飲酒是導致酒精性肝病的重要原因[5]。近年有研究認為：酒精（乙醇）對肝臟的損傷是多種機制綜合形成的結果：包括乙醇對肝細胞膜所造成的損傷；肝細胞不能氧化還原，脂肪酸、甘油三酯合成和堆積，可以形成脂肪肝，加上乳酸的形成增加，促進膠原產物合成，造成纖維化形成；乙醇經酶的作用轉化為乙醛，乙醛會對肝細胞造成多種毒性，包括肝細胞膜的損害、蛋白質合成障礙，肝細胞出現炎癥變性壞死，導致酒精性肝炎的發生；由于乙醛會導致肝細胞抗原改變，引起肝細胞自身免疫反應，造成肝細胞的損害；乙醇的高代謝還可以引起肝細胞缺氧，加重肝細胞的損害。

酒精性肝硬化是由于長期大量飲酒或酗酒導致廣泛肝細胞炎癥、水腫，逐漸造成肝細胞變性、壞死，出現大量纖維化組織增生，形成肝細胞小結節，肝細胞結構及肝小血管破壞變形，隨著這種損害越來越加重，最后導致肝硬化的形成；酒精性肝硬化早期無特異性臨床表現，表現為全身乏力、胃納差、上腹脹悶不舒、甚至腹瀉等消化道癥狀，如果失治或繼續大量飲酒，加重肝臟細胞及肝內血管進一步遭到損害，加重肝纖維化，出現失代償癥狀，表現為面色晦暗，全身皮膚、雙眼鞏膜黃染、腹脹腹痛、尿少而黃、納差等，出現肝掌、頸胸部蜘蛛痣、肝臟或大或小，脾臟增大、腹部膨隆，腹壁靜脈顯露，雙下肢水腫等體征，部分患者合并有酒精性腦病、酒精性心肌炎、慢性胰腺炎、酒精戒斷綜合征、消化道出血、肝性昏迷等特異性臨床表現，生化指標出現血清白蛋白下降、血清球蛋白上升，血清白蛋白與血清球蛋白出現倒置，轉氨酶、膽紅素、肝纖維化等指標的升高等。

酒精性肝硬化失代償屬于中醫“鼓脹”“積聚”“黃疸”等范疇，多因酒食不節、濕熱疫毒、情志所傷及他病如黃疸、脅痛等轉化而來。在肝硬化的病機中，其病位在肝，涉及脾、腎。情志不疏、肝氣郁結，氣機不暢，則血流瘀阻不通，日久造成氣滯血瘀，脈絡瘀阻而形成肝硬化；“肝木克脾土”，肝病傳脾，脾主運化，升清降注，運化失職，則水濕停阻中焦；“子病及母”，肝病反轉傷腎，腎主氣化，通調水道，氣化失職則水濕停滯，造成鼓脹及水腫的發生；寒濕阻遏，濕熱藴蒸以及氣機郁滯，膽失疏泄膽汁外泄肌膚，而發為黃疸，最終形成肝硬化一系列臨床癥狀。

古代中醫學認為“正氣存內，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”、“五臟之傷，窮必及腎”。肝為將軍之官，以血為本，以氣為用，體陰而用陽，需要氣血共同濡養，脾胃功能失調，則不能化生水谷精微，氣血化生無源加上腎水不足導致肝木失去氣血濡養，造成肝氣有余，反轉橫逆侵犯脾胃、傷及腎氣，循環往復，最終造成肝陰不足；肝火旺而易升，肝陽上亢也可造成肝陰不足，陰血虧虛，肝失所養。肝腎同源，盛衰互依，肝陰不足，日久必累及腎水，腎水不足，水不涵木則肝木失養，日久而漸成肝硬化。孫建光認為：肝腎陰虛、瘀血阻絡是肝硬化的重要病機[6]。中醫藥認為人體免疫功能低下是人體正氣不足造成，與腎功能不足，腎精虧損有關，動物實驗結果證實：補腎中藥能改善人體的免疫功能，提高免疫力，通過補腎健脾等治法可以減輕肝功能損傷[7]。酒精性肝硬化在代償期實證居多，失代償期虛證居多，但不能截然分開，氣結、血瘀、濕阻始終貫穿疾病的每一個階段，最終導致肝、脾、腎的功能障礙。本虛標實是肝硬化基本病機，因此，中醫藥治療肝硬化始終是早期疏肝理氣、健脾祛濕、后期滋肝補腎、活血化瘀、利水消腫等，基于以上理論上的依據和臨床證據，本研究以扶正祛邪，標本兼顧為法則組方加味五子衍宗丸，以五子衍宗丸為基本方，輔以丹參、赤芍、虎杖、大黃、綿陳、澤瀉等，經過多年臨床實踐證明，具有滋肝養腎、活血化瘀、清熱解毒利水的作用。五子衍宗丸是唐代道教的《懸解錄》記錄的著名補腎良方。五子衍宗丸由五味子、枸杞子、菟絲子、覆盆子、車前子五味組成，具有填精補髓、疏利腎氣、種嗣衍宗作用[8]。臨床藥理研究表明五子衍宗丸有保護肝細胞功能的作用、能明顯防止肝臟及血清甘油三脂的升高，有效地防止脂肪肝的發生，還能明顯減少乙醇所致的肝壞死，促進肝臟損傷的修復，保護肝功能的作用[9]；實驗研究證實五味子能夠顯著降低過氧化反應，增加肝臟的抗氧化作用以及防止過量的自由基產生和堆積，且具有明顯的增強免疫功能作用，枸杞子能抑制肝臟中過氧化脂質的形成，從而促進肝細胞新生，發揮其對肝臟的保護作用[10-11]；丹參可以改善微循環、恢復肝細胞功能、減少肝細胞炎癥反應抗凝、抗炎和提高免疫功能等作用，起到抑制膠原產物合成、促進膠原產物降解的目的[12]；制大黃具有活血化淤，疏通肝絡氣血；赤芍能改善肝臟微循環、抑制肝間質細胞的增生及減輕肝臟炎癥反應的作用[13]；茵陳具有保護肝細胞膜，防止肝細胞壞死，促進肝細胞再生及改善肝臟微循環，抑制葡萄糖醛酸酶活性，增強肝臟解毒的功能，藥理研究發現虎杖具有抗氧化應激及抗炎作用[14-15]；澤瀉具有利水消腫的作用。

筆者近幾十多年來，運用加味五子衍宗丸治療肝硬化失代償期及慢性重癥肝炎患者，臨床實踐證明，加味五子衍宗丸具有確切的抑制乙肝病毒復制、緩解和逆轉肝纖維化、護肝降酶退黃等作用[16-17]。本研究表明，加味五子衍宗丸治療酒精性肝硬化腹水能夠疏通肝臟血液循環，促進肝功能恢復，黃疸消退、從而促使肝纖維化緩解，甚至逆轉，提高血清白蛋白、降低血清球蛋白水平，逆轉A/G比例，最終達到緩解臨床癥狀，提高生存率，改善生活質量；對于其他原因如病毒、藥物、免疫等引起的肝硬化失代償期的患者，也存在同樣的治療作用，而對于其能提高患者血清白蛋白，降低球蛋白水平是否提示加味五子衍宗丸具有促進正常肝細胞再生能力，還需要得到病理細胞學的證實確定，因此，值得臨床進一步研究和探討。

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