男性高血壓患者血清睪酮水平與胰島素抵抗的相關性

陳正方 宋歌 劉蕾 黃慶 裴泂

常熟市第一人民醫院 1內分泌科，2急診（江蘇常熟215500）

睪酮是一種類固醇荷爾蒙，主要由男性的睪丸或女性的卵巢分泌，其作用主要是維持肌肉和骨骼的強度和質量，提升機體能量等［1］。研究［2］發現約有25%～40%的糖尿病男性患者可出現血清睪酮水平的不同程度下降，而在糖尿病肥胖男性患者中更加明顯。美國內分泌學會推薦出現性功能異常、不明原因體重減輕和疲倦等的糖尿病患者需要檢測血清睪酮水平［3］。目前對于糖尿病患者睪酮降低的具體病理生理學機制尚未明確，但近期的研究發現睪酮與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）密切相關，比如DHINDSA等學者通過對90例糖尿病合并低促性腺素性功能減退癥的患者進行睪酮替代治療，發現該類患者IR水平和體內炎癥因子水平明顯降低，說明睪酮可以明顯提高糖尿病患者胰島素敏感程度［4］。研究［5］發現，男性高血壓患者血漿總睪酮水平出現不同程度降低，隨著血壓分級遞增而逐漸遞減，睪酮水平與血管充盈指數正相關，預示內源性睪酮缺乏可能引起血管內皮損傷，更易并發心血管事件。目前對于高血壓患者中血清睪酮水平與IR之間的關系研究報道極少，本研究綜合分析149例高血壓患者，其中67例合并IR，比較兩類患者之間的血清睪酮水平差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究連續性收錄2016年6月至2017年7月于我院就診的149例高血壓患者，根據是否合并IR分為IR組（n=67）和非IR組（n=82）。納入標準：（1）高血壓診斷標準采用中國高血壓基層管理指南（2014年修訂版）［7］，即收縮壓 ≥ 140 mmHg和/或舒張壓≥ 90 mmHg；（2）年齡在18 ～ 70歲之間的男性患者；（3）無高血壓相關并發癥。排除標準：（1）合并糖尿病等內分泌系統疾病；（2）惡性腫瘤；（3）嚴重心肺腎功能不全；（4）繼發性高血壓；（5）近6個月內服用了β受體阻滯劑、利尿劑和α1受體拮抗劑；（6）接收泌尿系統手術患者。本研究通過我院倫理委員會審批，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料 所有入組患者統計計算體質指數（body mass index，BMI），腰臀比（waist?hip ratio，WHR），腰圍身高比（waist?to?height ratio，WHtR）和肥胖指數（body adiposity index，BAI）。BAI計算公式采用lam等學者標準，算法為臀圍（cm）/身高（m）1.5～18［8］。IR評價標準采用穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA?IR），公式為HOMA?IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。將HOMA?IR≥2.8定義為患者處于IR狀態。性激素方面，所有患者檢測促卵泡激素（FSH）、促黃體激素（LH）、總睪酮（TST）以及性激素結合球蛋白（SHBG）水平，由我院檢驗科完成。通過公式計算游離睪酮指數（FAI），FAI=（TST×100）/SHBG。

1.3 統計學方法 本研究所有數據經SPSS 22.0統計學軟件綜合統計分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示。計量資料正態分布且方差齊者，比較采用t檢驗或單因素方差分析，非正態分布或方差不齊者，兩組間比較采用Mann?WhitneyU檢驗分析。通過Pearson和Spearman相關性分析，比較男性高血壓患者血清TST、FAI和SHBG水平與BMI等指標之間的相關性，以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料結果 如表1所示，兩組患者在平均年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病程、高血壓分級、BMI、WHR、WHtR和BAI方面均未見明顯差異（P＞0.05），而IR組HOMA?IR水平明顯高于非IR組（3.43±0.78vs.2.55±0.62，P＜0.05）。

2.2 兩組患者睪酮等性激素水平比較 如表2所示，可見IR組高血壓患者血清TST（nmol/L）（11.4±2.8vs.14.6±1.9，P＜0.05）和FAI（15.6±2.6vs.22.5±4.2，P＜0.05）明顯低于非IR組高血壓患者。而兩組患者在FSH、LH和SHBG方面無明顯差異（P＞ 0.05）。

2.3 不同高血壓亞組患者睪酮等性激素水平比較 將所有納入的男性高血壓患者根據高血壓分級重新分組，分為1級亞組（n=19），2級亞組（n=59）以及3級亞組（n=71）。可見3個亞組間BMI、WHR、WHtR、BAI、HOMA?IR、FSH、LH和SHBG均無明顯差異（P＞0.05）。而2級亞組和3級亞組高血壓患者TST和FAI水平明顯低于1級亞組（P＜0.05），而3級亞組高血壓患者TST和FAI水平明顯低于2級亞組（P＜0.05）。

表1 兩組患者一般情況比較Tab.1 Comparison of basic data between IR group and non?IR group ±s

表1 兩組患者一般情況比較Tab.1 Comparison of basic data between IR group and non?IR group ±s

例數平均年齡（歲）吸煙［例（%）］飲酒［例（%）］高血壓病程（年）高血壓分級［例（%）］1級2級3級BMI（kg/m2）WHR WHtR BAI HOMA?IR IR組67 58.3±6.5 31（46.3）26（38.8）9.3±3.2 7（10.4）26（38.8）34（50.7）25.74±1.92 0.78±0.12 0.51±0.06 27.41±1.64 3.43±0.78非IR組82 56.2±9.3 45（36）37（45.1）8.9±2.8 12（14.6）33（40.2）37（45.1）25.22±2.54 0.74±0.11 0.47±0.09 25.76±1.22 2.55±0.62 t/χ2值1.094 0.603 1.137 0.581 0.032 0.467 0.179 0.483 0.754 0.579 3.019 P值0.296 0.438 0.264 0.446 0.858 0.494 0.430 0.316 0.228 0.283 0.002

表2 兩組患者睪酮等性激素水平比較Tab.2 Comparison of testosterone between IR group and non?IR group ±s

表2 兩組患者睪酮等性激素水平比較Tab.2 Comparison of testosterone between IR group and non?IR group ±s

例數FSH（U/L）LH（U/L）TST（nmol/L）FAI SHBG（nmol/L）IR組67 6.6±0.8 4.6±0.4 11.4±2.8 15.6±2.6 52.6±4.6非IR組82 5.7±1.1 4.5±0.6 14.6±1.9 22.5±4.2 57.6±6.2 t值-1.399 0.199 3.316 2.248 0.781 P值-0.086 0.422 0.001 0.016 0.220

2.4 不同睪酮水平亞組男性高血壓患者數據比較 將所有納入的男性高血壓患者根據TST水平重新分組，分為TST正常亞組（TST≥14 nmol/L，n=19）和TST降低亞組（TST＜ 14 nmol/L，n=59）。可見兩個亞組間BMI、WHR、WHtR、BAI、FSH、LH和SHBG均無明顯差異（P＞0.05）。TST正常亞組患者HOMA?IR水平低于TST降低亞組患者（P＜0.05），而TST和FAI水平明顯高于TST降低亞組（P＜0.05）。

表3 不同高血壓亞組患者睪酮等性激素水平比較Tab.3 Comparison of testosterone among different hypertension subgroups ±s

表3 不同高血壓亞組患者睪酮等性激素水平比較Tab.3 Comparison of testosterone among different hypertension subgroups ±s

注：*與1級亞組比較，P ＜0.05；#與2級亞組比較，P ＜0.05

例數BMI（kg/m2）WHR WHtR BAI HOMA?IR FSH（U/L）LH（U/L）TST（nmol/L）FAI SHBG（nmol/L）1級亞組19 25.1±2.5 0.75±0.11 0.50±0.11 27.32±1.44 2.91±0.56 5.9±0.8 4.5±0.6 14.2±1.9 26.6±3.9 54.4±6.3 2級亞組59 25.8±1.8 0.74±0.08 0.46±0.07 25.95±1.03 2.96±0.87 6.1±1.6 4.4±0.7 12.4±2.6*20.6±4.8*55.2±5.6 3級亞組71 25.5±2.3 0.77±0.13 0.54±0.10 26.64±1.56 3.21±0.77 5.7±1.3 4.6±0.8 10.4±2.9*#18.5±4.2*#55.9±3.8 F值-2.359 1.831 1.976 2.266 2.556 2.121 2.255 3.112 3.774 2.464 P值-0.074 0.144 0120 0.084 0.058 0.100 0.085 0.028 0.011 0.065

表4 不同睪酮水平亞組男性高血壓患者數據比較Tab.4 Comparison of data among different testosterone subgroups±s

表4 不同睪酮水平亞組男性高血壓患者數據比較Tab.4 Comparison of data among different testosterone subgroups±s

例數高血壓分級［例（%）］1級2級3級BMI（kg/m2）WHR WHtR BAI HOMA?IR FSH（U/L）LH（U/L）TST（nmol/L）FAI SHBG（nmol/L）TST正常亞組94 14（14.9）35（37.2）45（47.9）25.1±1.6 0.72±0.14 0.45±0.07 26.12±1.52 2.70±0.72 6.4±0.7 4.5±0.7 14.9±2.4 26.9±3.3 56.8±4.1 TST降低亞組55 5（9.1）24（43.6）22（40）25.6±2.2 0.76±0.17 0.52±0.04 25.42±1.37 2.95±0.67 5.9±1.2 4.4±0.4 10.1±1.9 18.8±4.4 54.2±6.7 t/χ2值-1.050 0.595 0.869 1.271 1.452 1.682 2.745 2.081 1.141 1.012 2.535 2.601 1.271 P值-0.305 0.441 0.351 0.213 0.157 0.103 0.007 0.045 0.263 0.319 0.016 0.014 0.213

2.5 相關性分析 通過Pearson和Spearman相關性分析，比較男性高血壓患者血清TST、FAI和SH?BG水平與BMI等指標之間的相關性，發現TST和FAI與HOMA?IR的相關性最大，分別為-0.598和-0.523。

3 討論

性腺軸功能紊亂是糖尿病的并發癥之一，而性激素失調可以誘發機體糖代謝水平異常［9］。男性高血壓患者隨著病程的遷延可出現TST水平下降，引發一系列病理生理問題。一些臨床研究觀察到糖尿病或是糖尿病前期（糖耐量異常）的患者存在性腺機能減退，表現為血清TST水平下降［10］。相似的情況在高血壓患者中可以出現［11］。本研究以男性高血壓患者為研究人群，發現該類人群中血清TST水平與胰島素抵抗指標（HOMA?IR）呈負相關，提示TST可以參與糖代謝的調控。

表5 相關性分析Tab.5 Correlation analysis

關于TST與IR之間的關系已有相關報道。比如王翠娟等［12］學者分析129例25～44歲糖耐量正常的腹型肥胖男性患者血清TST、25羥基維生素D3水平變化及其與IR的關系，結果發現該類患者出現不同程度的TST、25羥基維生素D3水平下降，而TST與IR關系密切。而研究相對較多的是多囊卵巢綜合征患者，該類患者可出現血清睪酮水平的下降，大量臨床研究發現該類患者睪酮下降幅度與IR發生率密切相關［13-14］。本研究則關注的是男性高血壓患者，一共納入了149例高血壓患者，發現IR組患者睪酮水平明顯低于非IR組患者，進一步通過不同高血壓分級和血清睪酮水平的亞組分析，進一步證實合并IR的高血壓患者睪酮下降幅度更快。對于睪酮參與IR的相關分子機制目前尚未明確，有細胞實驗證實睪酮可能通過調控體內能量代謝因子網膜素-1從頭干預糖代謝，誘導IR［15］。

關于高血壓患者體內TST水平波動情況已有相關報道。男性高血壓患者血漿TST水平出現不同程度降低，隨著血壓分級遞增而逐漸遞減，TST水平與血管充盈指數正相關，預示內源性TST缺乏可能引起血管內皮損傷，更易并發心血管事件［5］。本研究在上述研究的基礎上進一步分析了男性高血壓患者TST水平下降與IR之間的關系，通過相關性分析發現該類患者血清TST和FAI與HOMA?IR呈明顯負相關。對于高血壓患者睪酮水平下降的機制研究較少，動物研究發現高血壓大鼠心肌組織TST受體明顯下降，而TST可能通過調控絲裂素活化蛋白激酶信號轉導通路（MAPK），參與了高血壓心肌重構的過程［16］。而MAPK也調控體內能量代謝，尤其是糖代謝。因此，MAPK可能TST是在高血壓患者中導致IR的潛在靶點通路。

綜上所述，臨床上可以觀察到高血壓和糖尿病患者均可出現不同程度TST下降，而TST與IR存在一定的關系。本研究基于上述前人研究結果，進一步探討了TST在男性高血壓人群中與IR之間的關系，發現男性高血壓患者TST下降幅度與IR的發生密切相關。

［1］ SNYDER P J，BHASIN S，CUNNINGHAM G R，et al.Effects of testosterone treatment in older men［J］.N Engl J Med，2016，374（7）：611?624.

［2］ MORGENTALER A，MINER MM，CALIBER M，et al.Testos?terone therapy and cardiovascular risk：advances and controver?sies［J］.Mayo Clin Proceedings，2015，90（2）：224.

［3］ 郭藝芳.美國內分泌醫師協會與美國內分泌學會2015年糖尿病臨床實踐指南降壓治療部分解讀［J］.中華高血壓雜志，2015（6）：516?517.

［4］ DHINDSA S，GHANIM H，BATRA M，et al.Insulin Resis?tance and inflammation in hypogonadotropic hypogonadism and their reduction after testosterone replacement in men with type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2016，39（1）：82.

［5］ BLESSON C S，CHINNATHAMBI V，HANKINS G D，et al.Prenatal testosterone exposure induces hypertension in adult fe?males via androgen receptor?dependent protein kinase Cδ?medi?ated mechanism［J］.Hypertension，2015，65（3）：683?690.

［6］ 石首軍，雷平平，李萍，等.男性高血壓患者血漿總睪酮水平變化及對血管內皮功能的影響［J］.中國循環雜志，2015（s1）：123?124.

［7］ 《中國高血壓基層管理指南》修訂委員會.中國高血壓基層管理指南（2014年修訂版）［J］.中華健康管理學雜志，2015，30（1）：10?30.

［8］ LAM B C，KOH G C，CHEN C，et al.Comparison of body mass index（BMI），body adiposity index（BAI），waist circum?ference（WC），waist?to?hip ratio（WHR）and waist?to?height ratio（WHtR）as predictors of cardiovascular disease in an adult population in Singapore［J］.PLoS One，2015，10（4）：e0122985.

［9］ 何泱，許蕾，錢泓潔，等.垂體?性腺軸功能在男性糖尿病足潰瘍患者中的變化及其與預后的相關性［J］.中華內分泌代謝雜志，2015，31（1）：23?27.

［10］梁曉剛，曹圣予.中青年男性2型糖尿病患者伴勃起功能障礙與血清睪酮水平的相關性研究［J］.中國性科學，2015，23（10）：8?10.

［11］ XIN L，MA X，SUN M，et al.GW27?e1241 Sex hormone?like protective effects of Icariin on regulation of hypertension in SHR［J］.J Am Coll Cardiol，2016，68（16）：C52?C52.

［12］ 王翠娟，景邵春，馬寧，等.25～44歲糖耐量正常的腹型肥胖男性患者睪酮和25羥基維生素D3水平變化及其與胰島素抵抗關系的研究［J］.中國糖尿病雜志，2015，23（1）：43?45.

［13］ 盧齋，陳華，陳曼玲，等.多囊卵巢綜合征患者血清肌肉生長抑素與肥胖、胰島素抵抗的相關性研究［J］.海南醫學院學報，2015，21（9）：1242?1244.

［14］ 周莉，高婧，陳慧，等.多囊卵巢綜合征患者血脂異常與胰島素抵抗的相關性研究［J］.生殖醫學雜志，2016，25（7）：614?618.

［15］ El?KAREAM S A A，El?MONEM S A，KHALIL M，et al.Re?lationship between testosterone level，serum omentin?1 and insulin resistance in obese men［J］.Am J Biomed Sci，2015，19（8）：243?251.

［16］ 李淵，王穎，燕樹勛，等.高血壓大鼠心肌組織中睪酮受體蛋白的表達［J］.鄭州大學學報（醫學版），2016，51（1）：19?22.