淋巴結陽性宮頸癌患者不同放療方法的劑量學及臨床學差異

廖博玉 林曉輝 李萬禎 田允鴻 王銳濠 張國前 張書旭廣州醫科大學研究生院（廣州508）；廣州醫科大學附屬腫瘤醫院放療中心（廣州50095）

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，早期即可出現淋巴結轉移［1］。同期放化療能提高生存率，降低遠處復發率［2］。骨髓對放射線敏感，3～4級血液學毒性可導致放療中斷或終止，影響治療效果。宮頸癌盆腹淋巴結轉移患者相對普通患者更易受到大范圍及高劑量照射，加上同步化療，可在短時間內產生急性骨髓抑制［3］。本研究通過對比IMRT及BMS?IMRT兩種放療方法中患者的靶區劑量和危及器官所受劑量，結合患者在整個放療期間的急性毒性反應和近期療效，探討兩種照射方法在劑量學及臨床學的差異，為宮頸癌患者臨床可行的骨髓保護方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選取2015年10月至2017年6月收治的IIA～IVB期30例盆腹淋巴結陽性宮頸癌初治患者并隨機分為兩組，入組標準：（1）年齡范圍：18～75歲；（2）宮頸癌病理組織確診為為鱗癌、腺癌、鱗腺癌；（3）FIGO分期為ⅡB期～ⅣB期；（4）確診盆腔淋巴結轉移［4］；（5）既往無放、化療史；（6）無導致放化療禁忌的嚴重內科疾病，所有患者KPS≥80分，無放化療禁忌證。排除標準：（1）同時存在第2部位原發惡性腫瘤且未治愈者；（2）對化療藥物順鉑藥物過敏者；（3）由于心理、社會、家庭及地理原因不能執行治療計劃或進行實驗室檢查，依從性差不能配合定期隨訪的。

1.2 CT模擬定位 每例患者均使用盆腔固定板、低溫熱塑膜固定（Civco，USA），采用仰臥位，患者雙手自然交叉于胸前，雙腿自然并攏。采用美國GE Lightspeed 16排螺旋CT行盆腔增強掃描，CT掃描范圍自第2腰椎上緣至坐骨節下5 cm，層厚5 mm。

1.3 靶區及危及器官勾畫 靶區及危及器官勾畫由同一位副主任醫師以上根據ICRU相關報道完成。GTV為宮頸原發病灶，GTVnd為陽性淋巴結。CTV包括GTV、GTVnd、宮體、宮旁、部分陰道及淋巴引流區。宮旁又包括側界骨盆壁或與淋巴結引流區相銜接，前界達膀胱后壁，后界達直腸前壁并根據具體情況包繞直腸，上界達髂總動脈分叉。淋巴引流亞臨床區域包括髂內、髂外、髂總、骶前淋巴引流區。pGTVnd為GTVnd外放5 mm，PTV為CTV外放1 cm。同時勾畫危及器官，包括直腸、膀胱、小腸及盆腔骨髓（包括腰骶骨、髂骨、坐骨、恥骨、股骨頭等照射野范圍內所有骨組織），定義盆腔骨髓為骨組織外輪廓。

1.4 計劃設計 所有患者的放療計劃設計均在Pinnacle3（Version 9.10f）軟件系統中完成。采用6MV X線，7野固定野靜態調強放療，入射角度分別為0°、51°、103°、154°、206°、257°、309°。射線均使用Elekta Synergy直線加速器完成計劃。處方劑量為45 Gy/25次，1.8 Gy/次，同時給予pGTVnd 60 Gy/25次，2.4 Gy/次。靶區劑量要求95%PTV受照劑量不低于處方劑量，靶區最高劑量不高于處方劑量的107%。直腸、膀胱限制劑量為V40＜40%，小腸限制劑量為V40＜30%，脊髓Dmax＜46 Gy。對BMS?IMRT組進行骨髓劑量限制為V5＜95%，V10＜90%，V20＜80%，V30＜50%。反復調節優化參數，使靶區及各危及器官受量達到設計要求。

1.5 同步化療方案 兩組患者均采用單藥順鉑周方案同步化療，40 mg/（m2·周），用5周。

1.6 臨床學指標 所有患者急性毒性反應遵循美國腫瘤放射治療協作組織（RTOG）分級標準進行評估［5］。治療過程中，每周檢查患者血常規至少1次，并記錄患者白細胞、血色素及血小板減少最為嚴重的情況。

1.7 近期療效 按照實體瘤療效評價標準（RE?CIST）［6］治療結束后3個月根據患者盆腔MRI及腫瘤標志物檢測評價近期療效。

1.8 劑量學評價指標 目標靶區劑量參數：PTV、pGTVnd受照的Dmax、Dmin和Dmean。靶區劑量學參數包括劑量不均勻指數（HI），HI=D5/D95，其中D95和D5分別代表95%和5%的靶區體積所得到的絕對劑量，HI值越接近于1，表明靶區內劑量分布越均勻；適形指數（CI），CI=（Vt，ref/Vt）×（Vt，ref/Vref），其中Vt，ref為參考等劑量線所包繞的靶區體積，Vt為靶區體積，Vref為參考等劑量曲線面所包繞的所有區域體積，CI值越接近于1，表明適形度越好。直腸、膀胱及小腸的比較指標為Dmax、Dmean、V30、V40和V50。骨髓的指標為 Dmax、Dmean、Dmin、V5、V10、V20、V30、V40和 V50。

1.9 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件對各計劃結果進行分析，靶區及危及器官計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，骨盆體積計量資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料 30例入組患者年齡范圍為47～67歲，中位年齡51歲。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較Tab.1 Distribution of clinical features of two groups 例

2.2 靶區覆蓋率及均勻性、適形度 對于PTV，BMS?IMRT組HI優于IMRT組（P=0.016）而CI遜于IMRT組（P=0.011）；對于pGTVnd，CI、HI，兩組無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

2.3 危及器官劑量 兩組間膀胱的Dmean有明顯差異（t=2.49，P=0.019），余兩組危及器官劑量無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表2 兩種計劃的靶區劑量學比較Tab.2 Dosimetric comparison of target volume of two groups ±s

表2 兩種計劃的靶區劑量學比較Tab.2 Dosimetric comparison of target volume of two groups ±s

靶區pGTVnd PTV指標CI HI CI HI IMRT組0.72±0.04 1.07±0.02 0.66±0.64 1.03±0.02 BMS?IMRT 組0.75±0.06 1.05±0.01 0.73±0.58 1.05±0.02 t值-1.29 2.11-2.74-2.57 P值0.207 0.44 0.011 0.016

表3 兩組計劃危及器官劑量學差異比較Tab.3 Comparison of the dose?volume parameters of OARs among two groups±s

表3 兩組計劃危及器官劑量學差異比較Tab.3 Comparison of the dose?volume parameters of OARs among two groups±s

指標膀胱Dmax（cGy）Dmean（cGy）V30（%）V40（%）V50（%）直腸Dmax（cGy）Dmean（cGy）V30（%）V40（%）V50（%）小腸Dmax（cGy）Dmean（cGy）V30（%）V40（%）V50（%）IMRT 5 844.3±568.0 4 351.2±304.7 96.2±4.5 69.0±16.0 12.8±16.3 5 358.0±481.8 4 366.8±380.5 97.9±4.7 74.0±14.9 10.1±19.5 5 892.0±559.2 2 922.8±622.5 48.3±18.0 28.0±14.8 5.4±7.4 BMS?IMRT 5 600.9±592.3 4 017.5±420.2 87.4±15.0 56.6±17.7 4.4±10.4 5 160.2±455.6 4 076.2±551.3 91.3±15.1 72.1±24.0 2.4±8.9 5 460.3±555.8 2 824.9±852.0 47.2±18.6 22.3±14.8 2.0±4.0 t值1.15 2.49 2.18 2.03 1.70 1 155 1.68 1.62 0.27 1.37 2.04 0.359 0.16 1.05 0.01 P值0.26 0.019 0.38 0.052 0.1 0.258 0.104 0.117 0.79 0.179 0.051 0.722 0.87 0.303 0.134

2.4 骨盆劑量學差異比較 兩組骨盆劑量學有明顯差異（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組計劃骨盆WPC劑量參數比較Tab.4 Comparison of dose?volume parameters of pelvis among two groups ±s

表4 兩組計劃骨盆WPC劑量參數比較Tab.4 Comparison of dose?volume parameters of pelvis among two groups ±s

WPC Dmax（cGy）Dmean（cGy）Dmin（cGy）V5（%）V10（%）V20（%）V30（%）V40（%）V50（%）IMRT 6 124.3±224.9 3 304.1±227.9 358.2±176.1 98.2±1.5 93.4±5.1 82.0±7.9 61.2±6.2 28.9±11.4 6.4±5.7 BMS?IMRT 5 822.0±344.4 2 687.6±594.3 192.42±45.4 91.8±7.3 83.9±8.8 69.528±10.0 43.6±12.0 25.4±10.0 2.6±2.5 t值2.846 3.751 3.53 3.32 3.652 3.81 5.04 0.906 2.34 P值0.008 0.001 0.001 0.002 0.001 0.001 0.043 0.037 0.027

2.5 臨床學研究 BMS?IMRT組及IMRT組2級及2級以上急性泌尿系統及下消化道毒性反應毒性發生率差異無統計學意義（P=0.666；P=0.624）；有26例患者發生了不同程度的急性骨髓抑制，2級及以上骨髓抑制發生χ2=6.125，P=0.013。見表5。

表5 兩組間急性毒性反應比較Tab.5 Comparison of acute toxicity of OARs among two groups 例

2.6 療效分析 IMRT組CR 12例，PR 1例，SD 1例，PD 0例，有效率為93.3%；BMS?IMRT組CR 12例、PR 2例、SD 1例、PD 1例，有效率為93.3%，兩組間比較：χ2=0，P=1.000，兩組差異無統計學意義。

3 討論

本研結果顯示，BMS?IMRT組PTV均勻性不如IMRT組，但適形度優于IMRT組。IMRT組膀胱Dmean優于BMS?IMRT組，余兩組危及器官無明顯差異。表明在設計計劃過程中對骨盆進行單獨限量既提高了靶區適形度同時對其他危及器官受量沒有明顯影響。進一步比較臨床學結果，兩組急性下消化道及泌尿系統毒性反應發病率無明顯差異，而BMS?IMRT組在2級以上骨髓抑制發生率明顯低于IMRT組。劑量學結果進一步在血液學結果上得到驗證。兩組患者近期療效有效率相同。

MELL等［7］對 37 例行BMS?IMRT同期順鉑單藥周療方案（每周40 mg/m2）的宮頸癌患者的骨盆骨髓進行了研究發現V10＞90%較V10＜90%時的2級血液毒性發生率增加了6倍；ALBUQUERQUE等［8］研究了40例同期放化療的宮頸癌患者得到結論V20為2級以上骨髓抑制獨立預測因子（r=0.8，P＜0001），當V20＞80%時，血液毒性相對危險度為4.5（95%CI：1.08 ～ 18.69，P＜0.05）。BAZAN 等［9］使用Lym an模型計算TD 50接近30 Gy，故推薦對V30≤ 50%。唐滟等［10］研究發現V40＜ 41% 和 V50＜9%是宮頸癌同步放化療3、4級骨髓抑制的保護性界限，能減少3、4級骨髓抑制的發生率。KLOPP等［11］骨盆平均受照體積＞32.4 Gy的患者更易出現2級以上骨髓抑制。本實驗BMS?IMRT組均達到上述要求，此時IMRT組V10＜95%，V20、V30分別為（93.4± 5.1）%、（61.2± 6.2）%，V40和V50分別＜30%、＜7%。IMRT組Dmean為（3 304.1±227.9）Gy。綜合上述內容及本研究結果，建議計劃設計時可重點限制骨盆骨髓劑量為V20＜75%、V30＜50%。

目前國內外少見報道淋巴結陽性宮頸癌患者骨盆受照劑量及骨髓抑制發病率情況。本研究的不足在于入組患者較少及可能存在入組偏差。宮頸癌為盆腹腫瘤，擺位誤差及器官運動對靶區影響較大，目前PTV生成規律仍不明確，故大多數情況采用均勻外擴1 cm的辦法，本研究也沿用此做法。

綜上所述，對于盆腔淋巴結陽性宮頸癌患者，BMS?IMRT在保證靶區覆蓋率及保護危及器官的同時能顯著降低骨盆骨髓受量，降低骨髓抑制的發生率。推薦限制骨髓劑量為V20＜75%、V30＜50%。但該結論仍需大規模的臨床實驗來證實。宮頸癌術后同步放化療的急性血液學不良反應的NTCP模型尚需進一步完善。利用圖像引導技術［12-13］降低患者擺位誤差、質子放療［14］等技術可能進一步保護骨髓。

（志謝：本項目受到廣州市醫學重點學科（2017-2019年）腫瘤治療學及實驗腫瘤學項目資助）

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