血管活性藥物治療膿毒癥休克的研究進展

楊建坤 趙麗

首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院急診科（北京100038）

2016年膿毒癥與膿毒癥休克處理國際指南于2017年1月17日在《Critical Care Medicine》在線發(fā)表［1］，根據(jù)新的定義，膿毒癥是指因感染引起宿主反應失調而導致危及生命的器官功能障礙。膿毒癥休克是膿毒癥的一種，存在循環(huán)、細胞/代謝功能異常，有較高病死率。膿毒癥與膿毒癥休克是臨床急癥，在初始幾個小時內(nèi)盡快識別與恰當處理可改善膿毒癥患者的預后。多方位集束化治療是目前共識治療理念，血管活性藥物是集束化治療的重要組成部分。

1 2016年膿毒癥與膿毒癥休克處理國際指南血管活性藥物的應用推薦

2016年膿毒癥與膿毒癥休克處理國際指南血管活性藥物的應用推薦：

（1）推薦去甲腎上腺素作為首選的血管加壓藥物（強推薦，中等證據(jù)質量）。

（2）建議可以加用血管加壓素（最大劑量0.03 U/min）（弱推薦，中等證據(jù)質量）或者腎上腺素（弱推薦，低證據(jù)質量）以達到目標的平均動脈壓，或者加用血管加壓素（最大劑量0.03 U/min）（弱推薦，中等證據(jù)質量）以減少去甲腎上腺素的劑量。

（3）建議只有針對高選擇性的患者群體（例如低快速型心律失常風險者、絕對和相對心動過緩的患者），才將多巴胺作為去甲腎上腺素的替代藥物（弱推薦，低證據(jù)質量）。

（4）反對使用低劑量的多巴胺用于腎臟保護（強推薦，高證據(jù)質量）。

（5）在充分的液體復蘇及使用血管活性藥物之后，如果仍然存在持續(xù)的低灌注，建議使用多巴酚丁胺（弱推薦，低證據(jù)質量）。

（6）建議所有需要血管加壓藥物治療的患者，如果資源許可，應盡快進行動脈置管（弱推薦，極低證據(jù)質量）。

筆者對比2016年膿毒癥與膿毒癥休克處理國際指南與2012國際嚴重膿毒癥及膿毒癥休克診療指南發(fā)現(xiàn)，血管活性藥物與強心藥物的應用推薦意見基本一致，只是將去氧腎上腺素完全排除在外，原因為去氧腎上腺素減少每搏輸出量（SV）等［2］不利作用；過去10余年現(xiàn)有藥物臨床研究結果未有能超越去甲腎上腺素而成為更優(yōu)選擇。但膿毒癥休克患者盡管實施包括血管活性藥物、容量復蘇、感染源的控制、機械通氣等集束化治療措施，病死率仍居高不下［3-4］，這一臨床頑癥迫使人類不斷探求治療對策。此文對近幾年血管活性藥物與嚴重膿毒癥有關的研究進行概述，部分研究似乎帶給我們曙光。

2 血管活性藥物研究進展

2.1 血管活性藥物與免疫 目前關注點已經(jīng)從促炎反應的破壞力方面轉向不利抗炎方面，即膿毒癥相關免疫麻痹——是指患者不能清除初始的感染并增加二重/機會感染的易感性［5］，此現(xiàn)象與不良預后有關。免疫麻痹促使人們重新評估與評定當前治療膿毒癥休克時是否無意之中損害或改變了機體的免疫反應。STOLK等［6］從膿毒癥休克治療基石的去甲腎上腺素在膿毒癥相關免疫麻痹中潛在的不利方面出發(fā)，詳細闡述了去甲腎上腺素對免疫調節(jié)的作用，總結到盡管新的治療理論力圖改變免疫麻痹還在研究中，但應用去甲腎上腺素可能使膿毒癥相關免疫麻痹的發(fā)生、程度及持續(xù)時間惡化。目前在體內(nèi)或動物資料上顯示去甲腎上腺素治療有產(chǎn)生免疫抑制及促進細菌生長的作用，可能增加感染易感性；不過人類的證據(jù)是間接的，去甲腎上腺素免疫學的作用還沒有準確在人體進行過試驗或臨床研究；同時指出替代藥物如血管加壓素或selepressin（噻利加壓素），血管緊張素-Ⅱ，去氧腎上腺素可能在免疫特性方面有超越去甲腎上腺素的固有優(yōu)勢，然而這些藥物人類體內(nèi)的免疫學資料也相當缺乏。因此，研究去甲腎上腺素及目前可及的替代藥物在人類體內(nèi)的免疫調節(jié)特點是非常必要的。圖1匯總了關于去甲腎上腺素在受體及特異性細胞免疫方面來源于人體和動物研究的如何引起膿毒癥相關免疫麻痹的示意圖。基于去甲腎上腺素免疫方面的多重副作用建議臨床合理限制應用［7］。

圖1 由去甲腎上腺素引起膿毒癥相關免疫麻痹的幾個機制Fig.1 Several mechanisms by which norepinephrine may contribute to sepsis?induced immunoparalysis

2.2 血管活性藥物嚴重副作用與病死率的關系 ANANTA?SIT等［8］研究發(fā)現(xiàn)應用血管加壓素（劑量0.01～ 0.03 U/min）與去甲腎上腺素（劑量5～26.7 μg/min）嚴重副作用發(fā)生率為10.8%～12.6%與9%～10.2%。嚴重副作用定義為：與應用血管加壓素或去甲腎上腺素有關的、臨時出現(xiàn)的、任何危及生命的事件，包括：急性冠脈綜合征；新發(fā)生的快速心房纖顫；新發(fā)生的心率低于50次/min的需要快速干預的心動過緩；心搏停止、室顫、無脈電活動形式之一的心跳驟停；皮膚指趾缺血；腸系膜缺血；急性腦卒中及神經(jīng)功能缺失；低鈉血癥（＜130 mmol/L）。出現(xiàn)嚴重藥物副作用患者的病死率是沒有發(fā)生者的2倍；有或無嚴重藥物副作用血管加壓藥物濃度曲線下面積在兩組并無不同。基因檢測發(fā)現(xiàn)患者有AA基因型rs28418396 SNP（AA基因型的rs28418396精氨酸加壓素受體1b基因附近的單核苷酸多態(tài)性）與嚴重不良事件有關。此研究的重要意義在于：血管加壓素與去甲腎上腺素嚴重不良藥物副作用相似；應主動監(jiān)測藥物嚴重不良反應，因為它們常常與病死率增加有關；建議血管升壓藥的輸注應合理改變（減少劑量、換用替代的血管活性藥物、重新評估容量狀態(tài)，考慮容量管理至允許血管加壓藥逐漸停用）；如果基因rs28418396將來被確認標記，那么在未來患者將通過基因測定評估來改變血管加壓藥的選擇。

2.3 血管活性藥物應用及膿毒癥休克應更多關注微循環(huán) 膿毒癥導致微循環(huán)改變在發(fā)展成器官功能障礙方面發(fā)揮著重要作用，有研究顯示去甲腎上腺素治療后動脈壓增高，在一些患者可以提高微血管灌注，但在另一些患者卻未能提高，甚至更加惡化［9-10］。DANIEL等［11］分析了252例嚴重膿毒癥患者發(fā)生24 h內(nèi)早期及發(fā)生48 h后晚期舌下微循環(huán)情況：結論是微循環(huán)改變在嚴重膿毒癥經(jīng)常被觀察到，并對預后有極大的影響。微循環(huán)的改變與一些全身血流動力學改變輕度相關，全身復蘇目標的成功不是總能提高微循環(huán)的變化。在持續(xù)性休克微血管改變的程度隨時間變化而不同，早期階段改變程度大，而晚期階段改變程度小，尤其在存活者當中。這與既往的研究在存活者隨時間微循環(huán)灌注迅速提高結果相同［12］，但有另兩個額外的發(fā)現(xiàn)：（1）在持續(xù)性膿毒癥休克微循環(huán)改變依然是重要的預后因子，即使只是很少的改變；（2）生存者與非生存者差別的重要性隨時間進展而更明顯。微循環(huán)改變在膿毒癥晚期階段更不明顯，并很少能正常化，甚至在存活者當中。小血管灌注百分比率（PPV）可能是最好的微循環(huán)特異變量，是最強的病死率預測因子。

2.4 需要血管加壓藥治療的感染中毒性休克患者的相對心動過緩 SARAH等［13］回顧性研究了1 554例應用血管活性藥的膿毒性休克患者，其中686例（44%）在一段時間符合分類標準為相對心動過緩組，相對心動過緩的患者年齡稍大（65歲vs.60歲，P＜0.001），疾病嚴重程度略低（SOFAP＜0.004和APCHEⅡ評分P＜0.008）。發(fā)現(xiàn)相對心動過緩與28 d病死率明顯改善有關（21%vs.34%，P＜0.001）；即使在去除治療權重、平衡協(xié)變量后相對心動過緩與生存之間的關系仍然存在（P＜0.001），兩組沒有器官衰竭天數(shù)及未用血管加壓藥時間與病死率相一致。盡管心動過緩貌似只是疾病嚴重度較輕及更低的血管加壓藥應用劑量患者，但意向校正表明情況并非如此：即使在平衡了疾病嚴重性、輸注血管加壓藥、并存疾病后，相對心動過緩仍與更高的生存率強相關。這種相對心動過緩與病死率之間的關系可用兩個淺顯的機制來解釋：較明確的可能機制是腎上腺素的過度刺激——心動過速在擴容后持續(xù)存在是一個重要標志；此外，心動過緩可能通過減少心臟做功及增加冠脈灌流而改善結局。盡管老年患者變時性功能下降與死亡率增加有關，但此研究未見與膿毒癥休克有關。心動過緩的最佳閾值無法被很好的定義，此研究表明影響生存的可能性似乎在80次/min以下。相似的觀察結果已經(jīng)激勵有人［14-16］嘗試在膿毒癥休克時應用腎上腺素拮抗劑（β-受體阻斷劑）減慢心率，這樣的努力需謹慎進行，過去的研究以糾正生理學變量，如氧輸送到“正常水平”為目標，但很少改善死亡率，甚至可能是有害的［17-18］。來自意大利部分控制數(shù)據(jù)的注冊資料表明：住院前應用β-受體阻斷劑可能與更好的轉歸有關［19］，但莎拉的研究并不支持這個結果，仍需更大規(guī)模的隨機雙盲研究明確回答這個問題。莎拉研究的意義支持在膿毒癥患者臨床平衡地誘導相對心動過緩。

2.5 選擇性血管緊張素V1A受體激動劑Selepressin的一項動物實驗及臨床試驗 HE等［20］將成年母綿羊46只用腹腔注入糞便導致的腹膜炎性膿毒癥休克模型進行晚干預、早干預及對照分組。對比V1A受體激動劑Selepressin（噻利加壓素）、精氨酸加壓素（VAP）、去甲腎上腺素（NE）的療效。晚干預組：在綿羊MAP雖經(jīng)充分液體復蘇但MAP低于70 mmHg時開始應用。示意圖見圖2。

圖2 實驗設計示意圖Fig.2 Schematic diagram of the experimental protocol

Selepressin輸注組初始劑量1 pmol/（kg·min）并逐步增加劑量到最大10 pmol/（kg·min），以維持目標MAP 70～80 mmHg。AVP輸注組初始劑量0.1 mU/（kg·min）并逐步增加劑量到最大1 mU/（kg·min）以維持目標MAP 70～80 mmHg。NE 輸注組初始劑量 0.5 μg/（kg·min）并逐步增加劑量到最大 5 μg/（kg·min）以維持目標 MAP 70 ～80 mmHg。早干預組：在MAP下降基礎值的10%時，血管加壓藥物開始應用，初始濃度同晚干預組，仍補充液體，當MAP低于70 mmHg之后，滴定藥物濃度同晚干預組，維持目標MAP 70～80 mmHg。對照組：應用生理鹽水。所有動物被觀察至死亡或最多30 h。生存曲線結果見圖3。

結果顯示，晚干預組：Selepressin比其他兩組推遲了MAP下降，降低了肺濕/干重比。早干預組：Selepressin維持MAP與CI優(yōu)于AVP及NE，血乳酸水平增長放緩，減少肺水，降低液體平衡，降低IL?6水平及亞硝酸鹽/硝酸鹽水平；Selepressin治療組動物存活時間比其他治療組長。由此在這個臨床相關感染性休克模型得出結論：選擇性V1A受體激動劑治療膿毒癥休克優(yōu)于AVP、NE；特別是早期應用，提高了全身及肺循環(huán)，提高了肺及腎臟功能，減輕了膿毒癥相關凝血障礙和系統(tǒng)性炎癥反應。RUSSELL等［21］2017年發(fā)表的一項包含53例早期膿毒癥休克患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗表明：在膿毒癥休克患者，selepressin 2.5 ng/（kg·min）可以迅速替代去甲腎上腺素，有效維持目標平均動脈壓（MAP），并能減少休克患者前5 d內(nèi)液體需求量及減少機械通氣時間，存活率提高。這些結果支持V1A受體激動劑在感染中毒性休克做為一線升壓藥物。

圖3 Selepressin（SEL）在遲發(fā)干預組（A）及早干預組（B）Kaplan?Meier生存曲線Fig.3 Kaplan?Meier survival curves in late?intervention group（A）and early?intervention group（B）

3 未來與展望

回顧近10余年嚴重膿毒癥的治療策略，似乎我們遇到了瓶頸。目前膿毒癥休克仍是一種病死率非常高的疾病，其病理生理機制是最終導致多器官功能障礙綜合征（MODS）。感染損傷是機體炎癥反應的始發(fā)因素，而機體免疫功能紊亂導致自身免疫破壞是MODS發(fā)生的根本原因，過度炎癥反應與免疫抑制貫穿MODS的全過程，因此恢復全身性炎癥反應與代償性全身炎癥反應（SIRS/CARS）的動態(tài)平衡是治療MODS的關鍵［22］。目前我們應當防治結合，預防為主。重視并積極治療每個部位及每次的感染，防患于未然；降低易患因素，如防止誤吸、解除膽系、腸道梗阻，減少不必要的有創(chuàng)操作，及時切開引流、增強機體抵抗力等為上游治療。期盼在易感基因篩選；開發(fā)預防疫苗；更加有效改善毛細血管滲漏；拮抗由病原體不同，但臨床病理生理結果相似的毒素因子；有效恢復SIRS/CARS的動態(tài)平衡等方面找到突破口。

在目前可及的血管加壓藥物的有益作用之外，研究在臨床膿毒癥患者中如何影響宿主免疫功能，如何減少免疫不利影響；在感染中毒性休克時應用何種控制心率的藥物及用什么指標作為靶目標；在應用血管活性藥物時如何調整藥物應用方法，避免嚴重副作用等方面仍值得我們深入進行。血管加壓素選擇性V1A受體激動劑Selepressin在動物實驗及小規(guī)模臨床試驗改善生存率方面似乎看到了曙光，但仍需更多大規(guī)模實驗來驗證。

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