FIB?4指數(shù)聯(lián)合天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值對HBV患者治療后病情轉歸的預測價值

康曉征 趙勇 蔣善珍 鄭微 任春梅 陳錦陽四川省醫(yī)學科學院四川省人民醫(yī)院消化內科（成都 6000）；浙江大學附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室（杭州30003）

目前慢性乙型肝炎的治療中抗病毒治療是關鍵［1-3］，但由于慢性乙肝整合DNA后其半衰期較長，故病毒很難從體內清除，常規(guī)的抗病毒治療一般需要1年左右的時間才可能獲得較好療效［4］，沒有得到及時有效治療的慢性乙肝患者可繼發(fā)肝纖維化導致肝硬化甚至肝癌等不利后果。既往研究認為，F(xiàn)IB?4指數(shù)（fibrosis index based on the 4 factor，F(xiàn)IB?4）與肝纖維化的發(fā)生具有一定的關聯(lián)，故其可在一定程度上預測慢性乙肝患者治療后的病情轉歸［5-6］；天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值可以綜合反映慢性乙肝患者繼發(fā)肝纖維化風險，對于慢性乙肝患者的預后有較好的預測能力，但上述結論因既往研究較少，所以FIB?4指數(shù)及天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值對慢性乙肝患者預后的影響并未被充分闡明，因此，筆者欲通過對比預后良好和預后不良慢性乙肝患者的一般資料以及臨床數(shù)據(jù)，分析FIB?4指數(shù)及天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值在預測慢性乙肝患者治療后預后方面的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年3月至2016年3月就診于我科確診為慢性乙型肝炎并行常規(guī)抗病毒治療的患者112例為研究對象，所有患者HBsAg和HBV DNA均為陽性，其中男61例，女51例，患者年齡24～67歲，平均（38.7±9.6）歲。本研究所有參與者均簽署有關知情同意書，并獲我院倫理委員會批準。

1.2 納入、排除標準 納入標準包括：（1）我科根據(jù)慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）標準診斷為慢性乙型肝炎患者；（2）患者無全身嚴重感染；（3）所有患者均為首次治療。排除標準包括：（1）患者合并其他類型肝炎或者肝癌；（2）患者合并急性心衰、心源性休克及其他重要臟器疾病；（3）患者近期接受過免疫抑制劑或核苷酸類藥物治療；（4）合并甲肝、丙肝及艾滋病的患者。

1.3 儀器與方法

1.3.1 檢測方法 所有患者常規(guī)抗病毒治療后清晨空腹8 h以上抽取靜脈血8 mL送檢，4 mL用于貝克曼庫爾特LH755全自動血液分析儀及原裝配套試劑測定PLT值；另外4 mL用于ADVIA生化分析儀及西門子試劑檢測ALT、AST、總膽紅素。HBV DNA及HBV血清標志物分別采用熒光定量PCR、ELISA檢測，記錄檢測數(shù)據(jù)。

1.3.2 肝穿刺活檢 所有患者第一次就診后均行肝穿刺檢查，穿刺所得肝組織長度為1.5～2.0 cm，中性10%甲醛固定，石蠟包埋，行連續(xù)切片，常規(guī)作蘇木素-伊紅及網(wǎng)狀纖維和Masson染色。

1.3.3 肝臟纖維化程度分級標準 由2位獨立的病理診斷醫(yī)生根據(jù)2000年《病毒性肝炎防治方案》做出診斷，并將肝臟的纖維化程度分為S0～S4級（注：S0為無纖維化；S1為匯管區(qū)纖維化擴大，局限竇周及肝小葉內纖維化；S2為匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，肝小葉結構保留；S3為纖維間隔、肝小葉結構紊亂，但無肝硬化；S4為早期肝硬化）。

1.3.4 FIB?4指數(shù)計算方法 FIB?4=（年齡 ×AST）/（PLT × ALT1/2）。

1.4 隨訪 對所有參與研究的112例患者進行為期1年的隨訪，首次隨訪為常規(guī)抗病毒治療后3個月，之后每隔3個月電話隨訪一次。終點事件為：患者自入選時間起于隨訪期間發(fā)生不良預后事件，不良預后包括：患者出現(xiàn)乏力、納差、黃疸、腹水等不良癥狀，肝功能異常，經(jīng)臨床診斷患者基線化驗結果上升50%以上，總膽紅素＞85 μmol/L，肝臟纖維化程度上升，繼發(fā)肝癌或患者死亡。原始資料參照患者入院記錄，并將末次隨訪記錄作為隨訪結果，記錄患者發(fā)生不良預后的人數(shù)、纖維化程度分級、醫(yī)生診斷報告等。刪失定義為：研究患者失訪、拒絕訪問、中途退出、死于其他與研究無關的原因。

1.5 評判慢性乙型肝炎患者肝臟纖維化程度上升依據(jù) 隨訪患者肝臟纖維化分級程度高于該患者入選時肝纖維化分級的1級或1級以上（最高不能高于4級），則認為該患者肝臟纖維化程度有所上升。例如張三入選時肝纖維化程度為S0，隨訪為S1或S1以上（上限為S4），則認為該患者肝臟纖維化程度有所上升。

1.6 隨訪后分組及數(shù)據(jù)整理 在隨訪期間發(fā)生不良預后的患者定義為不良預后組，病情無惡化者定義為預后良好組。隨訪結束后，分析兩組的基線資料、總膽紅素、HBeAg、抗HBe、HBV DNA、纖維化程度分級、FIB?4指數(shù)以及天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值。基線資料包括發(fā)病年齡、性別、家族史（家族三代近親屬中有慢性乙型肝炎患者）；疾病轉歸分為預后良好與預后不良。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析，通過K?M法進行生存分析，計算不良預后率并繪制生存曲線；單因素及多因素Cox比例風險模型對可能產(chǎn)生顯著影響的因素進行分析，以探索各變量對慢性乙肝患者治療后的風險的影響；通過Logistic回歸模型，擬合多個聯(lián)合診斷或預測指標，形成新的聯(lián)合預測因子，并運用ROC曲線分析具有統(tǒng)計學意義的因素，計算曲線下面積，以評價其對慢性乙肝患者治療后患者風險的預測能力。

2 結果

2.1 患者一般資料分析 對納入的112例患者進行分析，從基線資料看，患者平均年齡為（38.7±9.6）歲，男性患者稍多于女性患者，存在家族史的患者占有一定比例。從檢測指標看，患者ALT值38.02～93.61 U/L，均值為（66.17±30.08）U/L；AST范圍為35.36～58.43 U/L，均值為（41.66±12.31）U/L；總膽紅素均值為（318.3±65.7）μmol/L；從病毒性學指標來看HBV DNA范圍處于3.83～6.02 lg拷貝/mL，平均（4.55±1.27）lg拷貝/mL，HBeAg陽性人數(shù)居多，而抗HBe的陰性人數(shù)居多。見表1。

2.2 隨訪結果及慢性乙型肝炎患者治療后不良預后率的生存曲線分析 隨訪結束后其結果顯示：112例患者中，失訪8例，預后良好患者75例（定義為預后良好組），預后不良患者29例（定義為預后不良組），其中肝臟纖維化程度分級上升患者18例，繼發(fā)肝癌患者8例，死亡3例；經(jīng)計算，患兒不良預后率為27.88%（圖1）。

表1 患者基線資料分析Tab.1 Analysis of the baseline data of patients

2.3 影響慢性乙型肝炎患者治療后預后情況的單因素分析 將可能影響疾病預后的因素逐個納入Cox比例風險模型中進行單因素分析，結果顯示：血清學指標中，總膽紅素、FIB?4指數(shù)、天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值對疾病預后存在影響（P＜0.05）；病毒性學指標中，HBeAg、抗HBe、HBV DNA含量均能影響患者預后（P＜0.05）。見表2。

圖1 慢性乙型肝炎患者治療后不良預后率的生存曲線分析Fig.1 Survival curve of poor prognosis rate in patients with chronic hepatitis B

2.4 影響慢性乙型肝炎患者治療后預后情況的多因素Cox比例回歸分析 進一步分析上述因素對慢性乙型肝炎患者治療后預后的影響程度，多因素Cox回歸結果顯示：天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值（P=0.001）、FIB?4指數(shù)（P=0.026）對患者預后有影響，二者相比，天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值影響程度高于FIB?4指數(shù)（RR=1.567），見表3。

表2 慢性乙型肝炎患者治療后預后影響因素的單因素分析Tab.2 Single factor analysis of influencing factors in patients with chronic hepatitis B after treatment

2.5 ROC曲線評價3種檢查方法診斷效能 運用ROC曲線進一步分析上述因素對于慢性乙型肝炎患者治療后不良預后的預測能力，其結果顯示：天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值、FIB?4指數(shù)、二者聯(lián)合在ROC曲線下的AUC為0.694、0.654、0.809，其中聯(lián)合預測面積最高，其預測的敏感性和特異性分別為79.3%、70.2%（圖3）。

3 討論

近年來，隨著輔診科室技術水平的提高，現(xiàn)代醫(yī)學逐漸發(fā)現(xiàn)FIB?4指數(shù)和天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值在預測慢性乙型肝炎患者治療后的預后方面有一定價值［7-9］，早在2015年，國外學者SUH等［10］就在研究中肯定了FIB?4指數(shù)預測肝癌發(fā)生的無創(chuàng)優(yōu)勢，盡管KIM等［11］認為其預測的特異性有待提高，低于晚期影像學診斷，但其研究價值仍不可否認。天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值與慢性乙型肝炎患者預后的關系在LIU等［12］的研究中得到證實，但后續(xù)多篇研究亦發(fā)現(xiàn)其與丙肝、酒精性肝性化等多種疾病均存在一定相關性，敏感度特異性僅略高于常規(guī)檢測指標，差異不大［13］，可見二者單獨預測特異性并不理想，若能聯(lián)合，預測價值極可能得到進一步提升。故本研究欲通過探索慢性乙型肝炎治療后患者FIB?4指數(shù)、天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值與其預后之間的聯(lián)系，以評價FIB?4指數(shù)聯(lián)合天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值預測慢性乙型肝炎治療后患者預后的臨床價值。

表3 慢性乙型肝炎患者治療后預后影響因素的Cox比例回歸分析Tab.3 Cox proportional regression analysis of influencing factors in patients with chronic hepatitis B after treatment

圖3 各指標預測慢性乙型肝炎治療后患者不良預后的ROC曲線分析Fig.3 ROC curve analysis for predicting prognosis of patients with chronic hepatitis B after treatment

本研究選取可能影響慢性乙型肝炎治療后患者預后的因素，分別對其進行單因素分析，初步篩選出可能存在顯著影響的因素。結果提示總膽紅素、病毒性學之指標與慢性乙型肝炎治療后患者預后情況可能存在某種關聯(lián)；FIB?4指數(shù)和天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值同樣能影響患者預后情況，提示二者可能與患者預后相關，但仍需進一步分析。

為求進一步探索以上單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的因素與慢性乙型肝炎治療后患者預后的關系，并分析其產(chǎn)生影響的程度，本次研究同時采用多因素Cox回歸，分析結果提示患者FIB?4指數(shù)、天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值與慢性乙型肝炎治療后患者預后緊密相關；對比二者對患者預后的影響程度，患者天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值較FIB?4指數(shù)影響程度高，提示天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值具有評價慢性乙型肝炎治療后患者預后情況的潛力，這與陳昭光等［14］提出的可根據(jù)相關因素分別確定對應天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值以此來提高天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值對評價肝纖維化程度的臨床應用價值這一觀點并不相悖。除此以外，由WAI等［15］最早建立天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值評分模型，即AST/PI比值，能相對準確評估肝纖維化程度及發(fā)生肝硬化的程度，但仍需要進一步分析；年齡、性別與多種肝臟疾病密切相關，作為評價慢性乙型肝炎治療后患者預后的預測指標并不理想。同時，在劉京等［16］的研究中，對FIB?4指數(shù)在肝臟纖維化程度分級的診斷及預測價值已有一定評價，這與本研究中該指標與預后有關的結論一致，因此FIB?4指數(shù)和天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值對慢性乙型肝炎治療后患者預后的預測具有臨床價值。

采用ROC曲線對FIB?4指數(shù)、天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值以及FIB?4指數(shù)和天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值聯(lián)合診斷3種診斷方式對于慢性乙型肝炎治療后患者不良預后的診斷效能做出評價，結果提示FIB?4指數(shù)和天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值聯(lián)合預測對慢性乙型肝炎治療后患者不良預后有較好的預測能力，有望作為臨床工作中監(jiān)測慢性乙型肝炎治療后患者預后情況的早期指標。

綜上所述，慢性乙型肝炎治療后患者FIB?4指數(shù)和天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值聯(lián)合診斷能有效評價慢性乙型肝炎治療后患者的不良預后情況，顯示出了較好的預測能力，有望作為慢性乙型肝炎治療后患者的常規(guī)檢查指標。

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