“印度道路”，可復制嗎？

應琛

印度，中國癌癥患者海外代購的主要來源地。在印度，各種腫瘤新藥的仿制藥，價格是在中國購買“正版”抗癌藥的五分之一甚至八分之一。

印度為何能有那么多抗癌仿制藥？中國為何沒有走印度這條老路？

印度：特殊政策“庇護”仿制藥產(chǎn)業(yè)

原研藥從研發(fā)到上市至少需要10到15年時間，投入至少10億至20億美元；而仿制藥研發(fā)價格則遠低于原研藥，因此，仿制藥價格大多是原研藥價格的10%-15%。

2013年4月印度最高法院駁回瑞士制藥商諾華保護新型抗癌藥Glivec專利的請求，醫(yī)療人士稱這可以讓窮人們繼續(xù)使用便宜的仿制藥。

印度被稱為仿制藥大國，為全球200多個國家出口藥品，全球20%的仿制藥來自印度。其中，60%以上的仿制藥品出口到美歐日等發(fā)達國家，美國市場上的近四成仿制藥來自印度，且價格低廉。

事實上，印度仿制藥業(yè)的崛起與其特殊的管理制度息息相關。

由于原研藥從研發(fā)到上市耗費大量時間與金錢，多數(shù)政府法律為其提供專利保護。1950年，印度沿用了英國統(tǒng)治時期的產(chǎn)品專利法嚴格控制藥業(yè)，印度的醫(yī)藥市場被跨國公司藥廠控制80%以上，99%的專利藥掌握在這些公司手里，藥品價格昂貴。

為了鼓勵仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，1970年，印度總理英迪拉·甘地主導了對《專利法》的修訂，將原條例改為“只保護制藥工藝，不保護藥品成分”，這意味著印度藥企可以仿制任意一種藥品，只要生產(chǎn)工藝區(qū)別于其他藥廠注冊的生產(chǎn)工藝專利即可。一種通過美國食品藥品監(jiān)督管理局審批的藥物，通常在3個月后就能在印度市場上看到仿制藥。

該政策實施后，印度本土企業(yè)迅速發(fā)展。以大型制藥企業(yè)蘭博西實驗室有限公司為例，這家公司已將藥品擴散至125個國家。蘭博西成立了“新產(chǎn)品委員會”，并與印度科學與工業(yè)研究委員會合作，還建立了自己的研發(fā)中心，逐漸克服工藝上的難點，從抗生素開始推出了一系列仿制藥。

值得一提的是，蘭博西一直致力于提高研發(fā)水平，沒有止步于仿制簡單的藥品，一步步增強了在國際藥業(yè)市場上的競爭力，并逐步開始研制創(chuàng)新藥與專利藥。因此，“蘭博西模式”曾被大批印度制藥企業(yè)模仿，其中包括印度制藥企業(yè)中排名靠前的瑞迪和西普拉。

2001年，印度為適應世貿(mào)規(guī)則修改了《專利法》，對1995年以后發(fā)明的新藥或改進后能大幅度提高療效的藥物提供保護，不支持衍生藥物專利，修改后于2005年生效。

但同時，印度還推出“專利強制許可制度”，規(guī)定在一些特定條件下可對藥品專利行使強制許可權，強制許可適用于：公眾對該專利發(fā)明的合理需求未得到滿足，或者公眾不能以可支付價格獲取該專利發(fā)明，或者該專利發(fā)明未在印度領土范圍內使用。

舉個例子，2008年拜耳公司的藥品“多吉美”獲得印度專利，但由于一盒（120粒膠囊）約28萬元盧布的高價，在3年內銷量極小。印度第一大藥企Natco曾向拜耳公司請求該藥的生產(chǎn)許可權，但遭到拒絕。

2012年3月，印度知識產(chǎn)權局以“藥價太貴，公眾沒有經(jīng)濟能力使用”為由頒布了強制許可，允許Natco在“多吉美”專利期未滿之前生產(chǎn)其仿制藥，但僅限于印度境內銷售，此外，還需將銷售額的6%作為特許權使用費支付給拜耳。

隨后，拜耳于當年9月向印度知識產(chǎn)權委員會提出上訴，最終遭到駁回。這也是印度加入WTO后頒發(fā)的首個藥品專利強制許可。仿制藥上市后，“多吉美”的價格降幅達到97%。

目前，不少印度仿制藥一邊售賣，一邊與原研藥廠家進行專利法律戰(zhàn)，且屢屢取勝。印度的“強仿”制度雖不利于本國研發(fā)能力的提高，但一定程度上改善了藥價太高的狀況。醫(yī)療人道救援組織“無國界”醫(yī)生曾提出，該組織80%的抗艾滋病病毒藥物購自印度。此外，印度藥物低廉的成本與勞動力、大量懂英語的合格技術人員也推動了印度仿制藥業(yè)的發(fā)展。

中國：仿制藥質量良莠不齊

中國也被稱為“仿制藥大國”，但情況與印度卻不盡相同。

藥品生產(chǎn)企業(yè)多而小，研發(fā)能力弱，是中國制藥產(chǎn)業(yè)的沉疴。

跨國企業(yè)研發(fā)出一款新藥后，會在中國申請專利。中國的專利法規(guī)定，在專利保護期內，中國的制藥企業(yè)不得生產(chǎn)仿制藥。中國也有類似于印度的專利強制許可制度，但從遵守國際準則和承擔大國責任的角度，中國嚴格按照專利法保護專利，沒有走上印度的老路。

質量參差不齊的中國仿制藥難以滿足國人的需求，中國仿制藥長期被“安全無效”問題所詬病。2008年，國家食藥監(jiān)總局曾組織過一次摸底調查，選擇部分國產(chǎn)仿制藥與原研藥進行體外溶出實驗（體外溶出曲線在一致性評定中起著重要作用），發(fā)現(xiàn)差異懸殊，無一能達到安全標準。國家食藥總局藥品認證管理中心處長李正奇曾撰文稱，仿制藥總體質量與原研藥相距甚遠。也有媒體曾報道，中國70%以上的國產(chǎn)仿制藥藥效與原研藥存在差距。

可見，中國仿制藥呈現(xiàn)出良莠不齊、重復率高且生產(chǎn)企業(yè)過多等問題。

2007年，食藥監(jiān)系統(tǒng)大地震。在2001-2006年，為解決國內藥品供應不足的問題，藥監(jiān)局唯“快”至上，審批混亂，批準了10萬余個藥品批號，其中6個還是假藥。落馬的國家藥監(jiān)局局長鄭筱萸執(zhí)掌國家藥監(jiān)局期間，僅2004年一年藥監(jiān)局受理了10009種“新藥”申請。中國仿制藥文號泛濫從那時開始。

美國食品衛(wèi)生監(jiān)督管理局（FDA）要求仿制藥劑量、安全、服用方法、質量和效果方面與專利藥一致，而中國食藥監(jiān)總局過去只要求仿制藥復制原研藥的主要分子結構，即基本達到化學等同。在仿制過程中，中國仿制藥生產(chǎn)只要求化學主要分子等同，對于輔料、生產(chǎn)工藝、質量控制流程、化合物晶型等關鍵節(jié)點重視程度不夠。要知道藥品的活性成分并不單獨起效，輔料成分對其效果也有很大的影響。因此，美國食品衛(wèi)生監(jiān)督管理局（FDA）規(guī)定，仿制藥企業(yè)在審批過程中必須申報藥品使用的輔料，以及輔料生產(chǎn)企業(yè)的良好生產(chǎn)規(guī)范證書和審批過程中證明，并提供分析步驟。仿制藥在制成上市前后，通常不會被要求再次檢驗。這就導致一些藥企在生產(chǎn)過程中存在以次充好的情況。

中國在2007年出臺的行政法規(guī)《藥品注冊管理辦法》中，未對仿制對象做出明確規(guī)定。中國仿制藥“對標”的標的物被擴大化，標的物不只是原研藥，還有已經(jīng)上市的仿制藥，很多仿制藥已是“二仿”“三仿”甚至“四仿”。

一致性評價：提高仿制藥整體水平

美國在1971年啟動的生物等效性評價，歷時10年，淘汰了6000種藥品；英國在1975年對未經(jīng)過獨立安全性和有效性審查的36000種藥品再評價。目前，中國通過一致性評價的藥品有20多種。一致性評價的目的是“使仿制藥和原研藥質量及療效一致”。

2016年2月，國務院辦公廳發(fā)布的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》指出，《基本藥物目錄》（2012年版）中2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥、口服固體制劑共289個品種，應在2018年底前完成一致性評價。

此次遲來已久的仿制藥一致性評價被稱為“中國仿制藥風暴”。據(jù)中國外資藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會（RDPAC）在2013年的內部調研報告顯示，一種仿制藥要與原研藥質量一致，需要1000萬的投入和不低于5年的研發(fā)、注冊時間，其成本遠遠高于目前國內已上市的仿制藥。這讓國內企業(yè)壓力倍增，有的已經(jīng)放棄生物等效試驗，希望大企業(yè)上門兼并或直接退市。

2016年-2017年間，各省市紛紛出臺政策支持一致性評價工作，北京市科學技術委員會生物醫(yī)藥處發(fā)布了《關于征集仿制藥一致性評價科研項目的通知》提出，對開展體外一致性評價研究的品種擬支持科技經(jīng)費100萬-200萬元，開展BE試驗的品種擬支持科技經(jīng)費200萬-300萬元；在上海市科委的推動下，經(jīng)過前期協(xié)商，上海醫(yī)藥與八家三甲醫(yī)院本著強強聯(lián)合、資源互補、互惠互利的原則達成共識，將在新藥臨床研究、仿制藥一致性評價的生物等效性試驗等方面開展多方面合作。

2018年1月，中國版“橘皮書”出臺，食藥監(jiān)總局發(fā)布的《中國上市藥品目錄集》收錄了藥品131個品種，203個品規(guī)，銜接了我國仿制藥一致性評價制度，為仿制藥和創(chuàng)新藥共同發(fā)展打下制度基礎。

國家食藥監(jiān)管總局藥品化妝品注冊管理司副司長楊勝表示，國家食藥監(jiān)總局對通過一次性評價藥品給予鼓勵和支持政策。

2018年4月，國務院印發(fā)《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》。其中明確對輔料的要求：仿制藥安全性、有效性不僅決定于活性成分和一些關鍵的理化性質，原輔料、包裝材料也會影響藥品最終質量安全。意見特別突出全鏈條嚴格管理，體現(xiàn)出對數(shù)據(jù)造假、偷工減料、摻雜使假等違法違規(guī)行為零容忍的態(tài)度。