聚多卡醇硬化劑門診治療下肢靜脈曲張的安全性

馬 博，葉志東，陳 潔，鄭 夏，樊雪強，楊煜光

（中日友好醫院 心臟血管外科，北京 100029）

下肢靜脈曲張在普通人群中的發病率為10%～30%[1]，是臨床上的常見病。下肢靜脈曲張的傳統手術治療雖然有確定的療效和可靠的安全性，但是隨著患者對美觀、微創等要求的不斷提高，各種治療下肢靜脈曲張的微創技術不斷涌現，其中硬化劑注射可能是目前最為微創的方法之一。符合條件的患者可在門診通過局部注射適宜濃度的聚多卡醇泡沫或液體硬化劑，經過一個或多個療程，完成下肢靜脈曲張的治療。但是硬化劑注射治療存在一定的風險，可能會出現下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）、肺栓塞、肢體壞死、卒中等嚴重并發癥，因此對于國內人群在門診應用聚多卡醇硬化劑治療下肢靜脈曲張的安全性需要充分評估。本文通過分析在我中心門診接受聚多卡醇硬化劑注射治療患者的近期并發癥情況，評估其安全性。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

2015年6月～2016年10月在我中心門診行聚多卡醇硬化劑注射治療的下肢靜脈曲張患者共187例，總計264人次。其中女性205人次，男性59人次；年齡22～82歲，平均52.4±14.1歲。 入組患者按照慢性靜脈疾病 （CVD）的臨床-病因-解剖-病理生理（CEAP）分期，C1期患者21人次，C2期232人次，C3期7人次，C4期1人次，C5期2人次，C6期1人次。入組標準：存在下肢靜脈曲張，CEAP分期為C1～C6期；患者接受硬化劑注射治療并簽署知情同意書。排除標準：過敏體質或對聚多卡醇過敏；有明顯癥狀的房間隔或室間隔缺損；DVT或血栓性靜脈炎；嚴重的心肺功能不全。

1.2 治療方法

利用超聲（Xario SSA-660A，日本東芝公司）測定曲張靜脈直徑，依據歐洲硬化劑治療指南推薦[2]，根據目標靜脈直徑大小選用合適濃度的聚多卡醇（安束喜，德國Chemische Fabrik Kreussler&Co.GmbH公司生產，濃度分別為0.5%、1%、3%），應用Tessari法將選用的聚多卡醇注射液與空氣充分混合（比例為1：4）以制成泡沫硬化劑。操作者在超聲定位下直接應用20G套管針穿刺大隱靜脈主干，穿刺點位于膝關節上方3～5cm的大隱靜脈主干走行處，穿刺成功后注射4～5ml的泡沫硬化劑，然后立刻抬高患肢，做踝關節背屈-跖伸運動約30s，此后根據遠端曲張靜脈閉合情況，應用22G套管針穿刺未閉合的曲張靜脈并注射適宜濃度的泡沫硬化劑。注射完成后應用超聲評估曲張靜脈及大隱靜脈主干的閉合情況，若不滿意，需要追加注射硬化劑，但是總體治療所用泡沫硬化劑＜10ml。若患者病變廣泛，考慮硬化劑使用量較大，則需分期治療，間隔期為1個月。硬化劑注射治療完成后用紗布局部壓迫目標靜脈，彈力繃帶加壓包扎。之后患者在門診活動30min，觀察有無不適，對是否需再治療進行評估。彈力繃帶加壓包扎2～3d后，改穿彈力襪1個月。

1.3 隨訪方法

治療后1個月返回門診或電話評估并發癥情況，主要觀察指標包括色素沉著、皮膚壞死、血栓性靜脈炎、DVT、過敏、視覺障礙、呼吸困難、卒中等并發癥。患者疼痛情況采用VAS評分，VAS≥4分認為出現明顯疼痛。

1.4 統計學方法

計量資料比較采用t檢驗，計數資料組間差異采用卡方檢驗，對涉及病情分級的有序資料采用秩和檢驗比較組間差異。所有數據應用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。

表1 術后出現色素沉著的相關因素分析

2 結果

本研究共納入264人次的硬化劑注射治療，其中2人次（0.8%）術后出現明顯疼痛（VAS≥4分），57人次（21.6%）術后1個月仍存在明顯的色素沉著，4人次（1.5%）出現血栓性淺靜脈炎，其中1例術后未按要求穿彈力襪。未發現患者在硬化劑注射后出現皮膚壞死、深靜脈血栓、過敏、卒中、視覺障礙、呼吸困難等并發癥。

根據有無出現色素沉著將患者分為2組，表1示，通過相關因素分析可以看到，2組之間的病情程度無顯著性差異（P=0.162），但相比于男性，女性在接受硬化劑治療后更容易出現色素沉著（P＜0.05）。色素沉著與所用硬化劑濃度及形態有關（P＜0.05），使用較高濃度的硬化劑更可能出現色素沉著，其中使用0.5%濃度硬化劑注射的患者（n=25）術后未發現存在明顯的色素沉著，而使用1%～3%濃度硬化劑注射的患者，其術后色素沉著發生率為23.8%。

本研究共25人次應用了0.5%濃度的硬化劑，其中23人次為液體硬化劑直接注射，2人次為泡沫硬化劑注射；在1%～3%濃度治療的患者中，2人次接受了1%濃度的液體硬化劑治療，余239人次均為泡沫硬化劑治療。通過分組分析聚多卡醇藥物平均用量，術后出現色素沉著者為1.98ml，未出現明顯色素沉著者為2.00ml，兩者間無顯著性差異（P＞0.05）。對于應用泡沫硬化劑患者的平均用量進行分析，出現色素沉著者為9.91ml，未出現色素沉著者為9.45ml，兩者間無顯著性差異（P＞0.05）。

3 討論

硬化劑治療是下肢靜脈曲張的常用治療方法，已經在臨床上廣泛使用，其有效性及安全性也得到了大量研究的證實。但是硬化劑的種類繁多，從最初使用的魚肝油酸鈉、油酸乙醇胺，到目前最常應用的聚多卡醇，各種硬化劑的療效和安全性不盡相同。雖然聚多卡醇的安全性在歐美人群中已經得到了證實，但是由于新型硬化劑剛在國內上市應用時間不長，其在國內人群中臨床應用的安全性還需要進一步的研究證實。目前已報道的硬化劑相關并發癥主要有腦血管事件、DVT、肺栓塞、血栓性靜脈炎、皮膚色素沉著、動脈栓塞、皮膚壞死、心肌梗死、頭痛、感染等。其中腦血管相關并發癥較為罕見，目前僅有個例的報道。文獻報道的短暫性腦缺血及卒中風險＜0.1%[3]，短暫性視覺障礙的發生率為0.7%～1.5%[4]，而在本研究中無一例患者出現短暫性視覺障礙、短暫性腦缺血及卒中。目前認為出現腦血管相關并發癥的重要原因是患者存在右向左的分流，如房間隔缺損、室間隔缺損，硬化劑注射產生的氣泡或血栓栓子通過這一分流進入腦動脈系統，從而產生相應的栓塞癥狀。另一個較為嚴重的并發癥是DVT及肺栓塞，文獻報道的硬化劑治療相關DVT發生率并不一致，在一項1025例患者的隊列研究中DVT發生率為1%[3]，而一項法國的注冊研究結果顯示DVT發生率僅為0.2%[5]，在本研究中未發生DVT。有觀點認為硬化劑注射后的DVT發生率是被低估了，因為部分DVT是無癥狀的，在臨床上會被漏診。但目前主流觀點認為硬化劑治療下肢靜脈曲張的DVT發生率并不比其他治療方法高[6]。肺栓塞的發生率較DVT發生率更低，大約為0.1%左右[6]，而本研究中無患者出現肺栓塞。國內硬化劑治療的相關病例報道，無論是應用聚桂醇還是聚多卡醇，均未見明確的卒中、DVT、肺栓塞等嚴重并發癥的報道[7～9]。

相對于腦血管事件、肺栓塞這樣的系統性并發癥，硬化劑治療后的局部并發癥發生率相對較高，最為突出的是治療部位的色素沉著。國外研究報道的色素沉著發生率為10%～30%[10]，本研究中術后1個月色素沉著發生率為21.6%，與國外報道結果相當。目前研究表明大約70%的色素沉著患者可以在6個月內自行消退，大約99%的色素沉著可以在1年內消退，只有大概1%可能成為永久性的色素沉著[11]。本研究只關注了硬化劑注射治療后1個月內的并發癥發生情況，因此缺乏后期色素沉著變化發展情況的跟蹤隨訪，對國內人群在接受硬化劑治療后色素沉著的消退情況及永久性色素沉著的發生率未能評估。本研究通過分組分析發現，色素沉著的出現與所用硬化劑濃度相關，這可能是因為低濃度硬化劑對血管壁的破壞情況不如高濃度的硬化劑，其產生的炎癥反應程度及血管內血栓量可能會低于高濃度硬化劑注射的血管，因此局部的含鐵血黃素沉著較少。另一方面，低濃度硬化劑主要應用于直徑較細的血管，多采用液體硬化劑直接注射的方法，而高濃度硬化劑多以泡沫硬化劑的形式應用于直徑稍粗的血管，因此兩者的目標血管并不相同。如果泡沫硬化劑注射時驅血不充分，其血管內血栓量將明顯較高，因此其色素沉著的發生率也可能會增高。通過對硬化劑使用量的分析，我們可以看到硬化劑使用量與術后出現色素沉著之間并無明顯相關性，這一結果可能說明硬化劑的使用量增加并不會增加術后色素沉著的發生率，而更有效的驅血，減少目標血管內的血栓形成量，可能是較少術后色素沉著的關鍵之一。

淺表血栓性靜脈炎也是硬化劑注射后一種較常見的局部并發癥，國外文獻報道的發生率為4%～7.5%[12]，而國內管圣等人報道的298例硬化劑治療病例也僅有3例（1.0%）出現血栓性靜脈炎[7]，本研究中淺表血栓性靜脈炎的發生率僅為1.5%，也略低于國外文獻報道的發生率。硬化劑與血管內皮相互作用會繼發血管壁的炎癥反應，在此過程中會繼發血管腔內的血栓形成。其血栓形成量不僅與血管本身直徑有關，還與注射過程中硬化劑驅血的程度有關，驅血越充分，管腔內殘留血液越少，繼發血栓量也就越少，其發生血栓性靜脈炎的可能性就越低。硬化劑相關的局部并發癥中最嚴重的應該是局部動脈栓塞、皮膚壞死甚至肢體壞死。為防止發生動脈栓塞，在注射硬化劑的過程中術者需關注患者的疼痛感覺，若出現明顯甚至劇烈的疼痛，需立即停止注射，警惕是否有硬化劑注射進入了動脈。本研究中有2例患者在注射后出現了明顯疼痛，但并未出現明顯的動脈栓塞表現，也未出現皮膚壞死及肢體缺血的情況。

綜上所述，雖然應用聚多卡醇硬化劑治療下肢靜脈曲張存在一定的并發癥，但是總體上來說，其在門診治療應用是安全的。

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