皮膚鏡聯合反射式共聚焦顯微鏡對色素痣良惡性、脂溢性角化病的診斷價值

鄭亞杰 ，沈 雪 ，崔 勇 ，2?

（1.安徽醫科大學皮膚病研究所，安徽醫科大學第一附屬醫院 皮膚病與性病科，安徽合肥 230032；2.中日友好醫院 皮膚病與性病科，北京 100029）

脂溢性角化病 （seborrheic keratosis，SK）、色素痣均為良性表皮內腫瘤。臨床工作中對于臨床表現不典型的SK、色素痣皮損肉眼診斷存在困難，漏診和誤診可能性增加，組織病理學檢查為診斷的金標準，但有引起瘢痕、感染的風險，部分患者難接受。皮膚鏡[1]、反射式共聚焦激光掃描顯微鏡（reflectance confocal microscopy，RCM）在皮膚影像技術中臨床應用較為廣泛，可以實現在體、無創、實時、動態觀察皮損病理變化。本研究旨在探討皮膚鏡聯合RCM在診斷SK、色素痣良惡性方面是否優于單一影像技術，評估其診斷價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集中日友好醫院皮膚性病科門診2016年3月～2017年11月期間擬診為色素痣、SK患者，經皮膚鏡、RCM診斷后進行組織病理學檢查確診，色素痣112例、SK 168例。

1.2 儀器

RCM（vivascope1500，美國 Lucid 公司）成像系統對患者皮損進行逐層掃描成像，以蒸餾水作為黏合窗與組織之間的浸液。德國FotoFinder公司皮膚鏡系統 (Medicam 800HD）采集圖像，以70%乙醇[2]作為接觸媒介。

1.3 診斷標準

1.3.1 色素痣良惡性

皮膚鏡的10種良性模式[3]：（1）彌漫性網狀模式；（2）斑片狀網狀模式；（3）外周網狀模式伴中央色素減退；（4）外周網狀模式伴中央色素沉著；（5）均質模式；（6）周圍小球/星爆模式；（7）外周網狀模式伴中央小球；（8）球狀模式/鵝卵石模式；（9）雙組份模式；（10）對稱性多組分模式。

RCM 良性診斷標準[4，5]：（1）基底層明亮的鵝卵石樣結構聚集，圓形或橢圓形痣細胞呈巢狀排列；（2）真表皮交界處的色素環折光度顯著增加；（3）真皮淺層色素團塊樣聚集。惡性結構[6]：（1）表皮結構紊亂；（2）淺層 Paget樣細胞；（3）密集的圓形或者異形明亮的細胞；（4）基底層異常黑色細胞：大量形態各異的黑素細胞；（5）真表皮交界紊亂；（6）真皮乳頭內大量折光顆粒，并伴有擴張充血的血管。

1.3.2 SK

皮膚鏡診斷標準[7～12]：（1）多發性粟粒樣囊腫；（2）粉刺樣開口；（3）腦回樣結構；（4）胖手指樣結構；（5）皮溝及皮嵴；（6）網絡模式；（7）發卡狀血管；（8）邊界清楚；（9）蟲蝕樣邊緣。

RCM 診斷標準[13]：（1）腦回樣結構；（2）角蛋白充填的囊性包裹體；（3）基底層明亮的鵝卵石樣結構（色素性SK）或條索狀或放射狀；（4）表皮各層增厚，真皮淺層血管擴張充血。

1.4 診斷方法

皮膚鏡、RCM單獨診斷時分別參照上述標準。皮膚鏡+RCM聯合診斷時，兩者疾病指向一致者診斷為該病；兩者存在差異時，分為以下情況：（1）兩者有且只有一種方式有典型特征時以該方法診斷結果為準；（2）兩者均有不同疾病的典型特征時標記無法診斷。

1.5 統計學方法

應用SPSS25對3種檢查方式與組織病理學檢查以及3種檢查方式之間的差異進行方差分析，計算每種檢查方式的正確率、靈敏度、特異度、誤診率、漏診率、Youden指數和Kappa值等診斷學指標。

2 結果

2.1 3種檢查方式診斷與組織病理學診斷比較

典型病例圖片見附圖（封二）。

附圖 脂溢性角化病和色素痣典型病例的肉眼、皮膚鏡所見、RCM影像學結構和組織病理。圖1A：淺褐色丘疹（脂溢性角化病）；1B：粟粒樣囊腫，粉刺樣開口；1C：假性角囊腫。圖2A：褐色丘疹（脂溢性角化病）；2B：腦回樣結構；2C：乳頭瘤樣增生（腦回樣結構），基底色素增加。圖3A：和色丘疹（脂溢性角化病）；3B：粉刺樣開口，皮溝皮嵴加深；3C：乳頭瘤樣增生（腦回樣結構），假性角囊腫，基底色素增加。圖4A：深褐色斑片（色素痣）；4B：網格狀結構；4C：基底層色素增加。圖5A：深褐色丘疹（色素痣）；5B：球狀結構/鵝卵石樣結構；5C：真皮乳頭內高折光痣細胞巢。圖6A：棕色丘疹（色素痣）；6B：均質模式；6C：真皮淺層高折光的痣細胞結構。圖1D、2D、3D、4D、5D、6D為病理組織切片圖。

2.1.1 SK的診斷

由表1可得，以組織病理診斷為金標準，皮膚鏡診斷SK正確率96.42%，靈敏度96.93%，特異度 80%，誤診率20%，漏診率3.06%，Youden指數76.93%，Kappa 值 0.554（＜0.6）；兩者差異無統計學意義 （P＞0.05）。RCM 診斷 SK的正確率80.35%，靈敏度 80.98%，特異度100%，誤診率0，漏診率 19.01%，Youden指數 40.98%，Kappa值0.202（＜0.6）；其與組織病理學診斷有顯著性差異（P＜0.05）。皮膚鏡+RCM 診斷 SK的正確率97.62%，靈敏度 98.16%，特異度100%，誤診率0，漏診率1.84%，Youden指數 78.2%，Kappa值0.76（＞0.6）；與組織病理學診斷的差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.1.2 色素痣良惡性的診斷

由表2可得，以組織病理診斷為金標準，皮膚鏡診斷色素痣良惡性正確率 77.68%，靈敏度76.85%，特異度 100%，誤診率0，漏診率23.15%，Youden 指數 76.85%，Kappa值 0.192（＜0.6）；皮膚鏡診斷與組織病理學診斷差異有統計學意義（P＜0.05）。RCM診斷色素痣良惡性的正確率 98.21%，靈敏度 98.14%，特異度100%，誤診率0，漏診率1.85%，Youden 指數 96.35%，Kappa值 0.791（＞0.6）；RCM診斷與組織病理學診斷差異無統計學意義（P＞0.05），且兩者一致性較好。皮膚鏡+RCM診斷色素痣良惡性的正確率 98.21%，靈敏度98.14%，特異度100%，誤診率0，漏診率1.85%，Youden 指數 96.35%，Kappa值 0.791（＞0.6）；皮膚鏡+RCM診斷與組織病理學診斷差異無統計學意義（P＞0.05），且兩者一致性較好。

表1 3種檢查方式診斷與組織病理學診斷SK比較（n）

表2 3種檢查方式診斷與組織病理學診斷色素痣良惡性比較（n）

2.2 3種檢查方式診斷結果的比較

由表1數據可得，皮膚鏡與RCM、RCM與皮膚鏡+RCM診斷SK均存在顯著性差異 （均P＜0.05）；皮膚鏡與皮膚鏡+RCM診斷SK差異無統計學意義（P＞0.05）。由表2數據可得，皮膚鏡與RCM、皮膚鏡與皮膚鏡+RCM診斷色素痣良惡性結果均存在顯著性差異（均P＜0.05）。

3 討論

國內外皮膚鏡、反射式共聚焦顯微鏡(RCM）已廣泛應用于臨床的輔助診斷及療效評估。但因成像技術的原理和側重點不同，比如皮膚鏡僅反映皮損的整體變化，RCM分辨率可達細胞學程度，提供具體的位置信息及皮損特征。且相關研究表明：皮膚鏡的診斷中加入RCM可提高黑素細胞病變的診斷準確率[14]。對黑色素瘤而言，RCM聯合皮膚鏡可提高診斷準確率，顯著減少診斷不明確的的數量，降低切除皮損的良/惡性比值[15～17]。

本實驗對SK的研究顯示，皮膚鏡、RCM、皮膚鏡+RCM的靈敏度為96.93%、80.98%、98.16%；特異度為80%、100%、100%，且皮膚鏡、皮膚鏡+RCM與病理學檢查差異無統計學意義，SK的診斷及鑒別診斷可首選皮膚鏡；在漏診及誤診病例中，皮膚鏡與RCM均為色素痣，兩者誤診的結構有差別。皮膚鏡誤診病例可見粟粒樣囊腫；相關研究表明[18]，粟粒樣囊腫也可發生于黑色素細胞病變、基底細胞癌和黑色素瘤等疾病；而脂溢性角化病與黑色素細胞性病變的粟粒樣囊腫有所不同，區別如下：前者囊腫外觀較大，且病變多大于3個，后者外觀小、明亮。其中皮膚鏡和RCM均誤診的3例皮損，皮膚鏡見球狀或點狀結構，RCM鏡下見真皮乳頭高折光的團塊狀結構，該結構為色素痣影像學結構，因此應注意加以區分；SK病理學方面，棘層肥厚型SK黑色素可由鄰近的黑色細胞傳遞到角質形成細胞中聚集導致黑色素顆粒增多，考慮該形態特點可能與該結構相關。RCM漏診的28例皮損因角化過度明顯未見特異性結構，且數據表明RCM診斷結果與病理學檢查存在統計學差異性，考慮和以下原因有關：（1）對于一些角化過度性皮損成像較差，只能觀察到角化過度等非特異性改變；（2）部分圖像質量和醫生對皮膚影像知識掌握程度的差異；當RCM無法提供有效的診斷信息，聯合皮膚鏡可以提供更多的皮損信息用于疾病的鑒別診斷。

色素痣良惡性方面，皮膚鏡、RCM、皮膚鏡+RCM 的靈敏度為：76.85%、98.14%、98.14%；特異性均為100%，且RCM、皮膚鏡+RCM與病理學檢查差異無統計學意義，在惡性皮損的鑒別方面首選RCM檢查。皮膚鏡診斷的29例惡性皮損中23例被RCM診斷為良性皮損，與病理結果相符；6例惡性皮損中4例皮損皮膚鏡、RCM均診斷為惡性，病理結果顯示1例黑色素瘤、3例基底細胞癌；2例RCM診斷為黑色素瘤，其影像結構見表皮結構紊亂及Paget樣細胞，該種細胞大多出現在黑色素瘤、Paget病中。國外報道表示，不典型色素痣RCM中可見Paget樣細胞[19]，對于該類皮損建議活檢明確診斷或定期進行隨訪。23例皮損的皮膚鏡特征主要為結構或色調不對稱，部分病例出現和黑色素瘤相關的特征，如不規則的點和球、不規則污斑、灰色顆粒狀結構等。病理結果為皮內痣或混合痣。不典型的結構表現如下：（1）局部色素結構導致的不對稱；（2）色調模式，主要為淺褐色、深褐色、白色3種色調間的混合。數據表明[20]，56%的色素痣有2種色調，29%有3種色調，只有10%有3種以上色調；其中85%的黑色素瘤有3種以上色調，40%的黑色素瘤顯示5～6種色調。以上結構及色調對于黑色素細胞皮損良惡性的區分不甚明確。本研究結果顯示，RCM、皮膚鏡+RCM的診斷結果與病理學檢查差異無統計學意義，后者正確率高于前者，表明兩者聯合應用可提供更多的診斷指征，降低臨床不必要的切除，減少臨床護理成本以及患者承擔的醫療費用。

本研究仍有一定的不足，樣本量不足，仍需大數據、多中心、多病種的研究，驗證皮膚鏡聯合RCM在疾病診斷方面的優越性。

皮膚影像技術是一種在體、無創、實時、動態的檢測技術，對于常見疾病或者不方便活檢的皮損，在一定程度上指導臨床的輔助診斷；在疾病療效評估方面，通過相關的病理變化，客觀地了解疾病的治療效果。對于皮膚鏡聯合RCM，國內外只有部分研究提供聯合應用的具體方案，對不同類型的疾病制定相應的聯合應用方案是下一步的方向，進一步彌補皮膚影像技術之間的不足。

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