母體因素導致妊娠晚期胎兒生長受限的預測及新生兒轉歸

黃 雋，韓素慧

（中日友好醫院 婦產科，北京 100029）

胎兒生長受限 （fetal growth restriction，FGR）是產科常見并發病，其發生率各家報道不一，在3%～10%左右，是繼早產導致新生兒死亡及嚴重并發癥的第二大主要原因，并且FGR與成年后神經發育水平、心血管疾病、內分泌疾病的發生發展相關。由于目前對于FGR的早期診斷缺乏敏感和特異性指標，治療方面無明顯有效手段，因此，增加對其影響因素尤其是可改變因素的研究，對早期診斷、干預并改善FGR預后并減少醫療財政開支等方面有重要意義[1～3]。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取中日友好醫院產科2013年10月～2017年10月進行規律產檢并分娩的妊娠晚期FGR患者 （新生兒出生體重低于相應孕周胎兒體重的第十百分位數）47例、孕期擬診FGR分娩后排除產婦 （新生兒出生體重高于相應孕周胎兒體重第十百分位數）42例、對照組產婦（孕期胎兒生長發育符合孕周，新生兒出生體重在第十到第九十百分位數之間）45例。研究對象納入標準：（1）中國籍，在我院規律產檢并分娩孕產婦；（2）無吸煙、酗酒、毒品史；（3）單胎。 除外標準：（1）胎兒或者新生兒染色體異常或存在重大畸形。（2）有明確宮內感染證據者。（3）合并帆狀胎盤者。

1.2 評價指標和方法

收集臨床資料及相關檢驗結果。符合入選標準的孕產婦收集其基本資料，包括年齡、身高、孕前體重、孕期體重增長、孕期合并癥、孕期并發癥，孕晚期白蛋白、前白蛋白、纖維蛋白原，新生兒Apgar評分、是否入住兒科、新生兒合并癥以及兒科住院時間。

1.3 統計學方法

統計學分析應用SPSS 19.0軟件，計量資料組間比較采用t檢驗或者秩和檢驗，以最低位優先法（LSD）行兩兩比較。計數資料比較采用卡方檢驗，同時行二元非條件Logistic回歸分析。

表1 各組母體因素比較

表3 合并/未合并子癇前期FGR組內比較

2 結果

2.1 各組孕產婦母體情況

表1示，FGR組與疑診FGR組、非FGR組相比較，其年齡、體重指數（body mass index，BMI）、分娩孕周、剖宮產率、子癇前期發生率、PGDM或GDMA2發生率均有顯著性差異（均P＜0.05）。疑診FGR組與非FGR組相比，BMI顯著降低 （P＜0.05），其他指標二者無統計學差異（均 P＞0.05）。

2.2 各組之間新生兒預后評估

新生兒總體預后評價指標參考文獻[4]，本研究主要采用新生兒住院時間來評估，同時對于新生兒死亡、合并新生兒缺血缺氧性腦病、新生兒重度窒息（新生兒1min Apgar評分≤3分或者5min≤5分者[5]）等同于最長住院時間來調整為相對住院時間。具體見表2。

表2 新生兒預后比較

表4 各組間白蛋白相關檢測結果比較 （x±）

表4 各組間白蛋白相關檢測結果比較 （x±）

注：與疑診FGR組相比，*P＜0.05；與未合并子癇前期相比，#P＜0.05。

檢測指標非FGR組（n=45）合并子癇前期（n=13） 未合并子癇前期（n=34）FGR組（n=47） 疑診FGR組（n=42）白蛋白（g/L） 34±2# 37±4 35±2 36±3前白蛋白（mg/L） 190±43 190±32 172±26 198±40*纖維蛋白原（g/L） 4.4±1.0 4.7±0.6 4.9±0.8 4.6±1.0

與疑診FGR組相比較，FGR組新生兒體重、窒息率、新生兒死亡、新生兒嚴重并發癥、兒科住院率及住院時間明顯較差，即FGR組新生兒預后較差（P＜0.05）。疑診FGR組與非FGR組僅新生兒出生體重有統計學差異，但是新生兒預后無統計學差異。

2.3 FGR組內比較

表3示，合并子癇前期FGR組與未合并子癇前期FGR相比，分娩孕周更小，剖宮產率更高，相對兒科住院天數越多，即新生兒預后更差 （P＜0.05），二者間年齡、產次、BMI、孕期增重、合并糖尿病情況無顯著性差異（均P＞0.05）。

2.4 各組白蛋白、前白蛋白、纖維蛋白原水平比較

表4示，FGR組、非FGR組患者前白蛋白水平均明顯高于疑診FGR組，有統計學差異 （P＜0.05），FGR組與非FGR組前白蛋白無統計學差異（P＞0.05）；合并子癇前期FGR患者白蛋白水平明顯低于非合并子癇前期FGR組，二者有統計學差異（P＜0.05），FGR 組、疑診 FGR 組、非 FGR 組三組之間白蛋白無統計學差異（P＞0.05）。纖維蛋白原在各組之間均無統計學差異（P＞0.05）。

2.5 發生FGR的高危因素

以是否發生FGR作為因變量，在FGR組和非FGR組之間有統計學差異的5個母體因素，分別為孕婦年齡、BMI、合并子癇前期、合并GDMA2或PGDM、前白蛋白水平作為自變量進行二分類非條件Logistic回歸分析，結果顯示合并子癇前期（OR=5.87，95%CI 1.397～30.822）和低前白蛋白水平（OR 3.08，95%CI 1.354～7.932）是 FGR 的高危因素。

3 討論

3.1 FGR相關影響因素分析

胎兒生長受限的影響因素主要有3個方面：胎兒因素，包括胎兒畸形、染色體異常、感染、多胎等；胎盤因素，包括胎盤梗死、帆狀胎盤、胎盤絨毛血管瘤等；母體因素，包括藥物濫用、營養不良、妊娠期高血壓相關疾病、糖尿病、心血管疾病、自身免疫疾病等[6]。我們的研究著重在孕晚期胎兒生長受限的母體因素分析，盡可能排除了胎兒因素及部分胎盤因素，同時排除了藥物濫用者，主要研究母體合并癥。

3.2 FGR與妊娠期高血壓相關疾病

妊娠合并癥中，合并子癇前期是胎兒生長受限預后不良的重要因素，在本研究中合并子癇前期FGR占總體的近30%。子癇前期是孕產婦死亡的主要原因之一，以孕34周為界分為早發型子癇前期（5%～20%）和晚發型，越來越多的研究表明二者病因學不同，早發型子癇前期多合并FGR，也可以FGR為首發表現，臨床表現更重且新生兒預后較差，這與我們的研究是相符合的，同時國外研究表明，合并子癇前期FGR的新生兒發育到2歲其認知功能、神經發育較其他FGR幼兒差[4]。根據Huppertz等的胎盤形成病因假說，子癇前期、胎兒生長受限、自發性流產都是滋養細胞分化與侵襲異常導致的疾病[7]，這些發生在孕早期，為疾病的早期預測及干預提供了理論假說和研究基礎。目前，關于甲胎蛋白、可溶性Fms樣酪氨酸激酶-1、胎盤生長因子以及其他新標記物預測FGR研究逐漸增多，但薈萃分析表明尚沒有敏感性、特異性滿意的預測指標可以應用于臨床。這些血清標志物結合臨床特征、超聲指標協同預測FGR以及通過研究FGR病因學尋找新的標志物還是很有前景的[8，9]。同時，因為早發子癇前期與FGR的密切關系是否意味著已經在子癇前期中研究的較為成熟的分子通路、方法以及子癇前期的治療有些也可以應用到FGR上，是值得探討和深入研究的問題。

在臨床工作中，我們需要時刻警惕子癇前期并發FGR，且發生順序不定，所以對于早發的FGR在保守觀察期需警惕子癇前期的出現，而子癇前期患者則嚴密監測其胎兒生長發育、臍血流、羊水等情況。

3.3 FGR與其他母體合并癥

除子癇前期外，本研究中可發現，FGR組與疑診FGR組、非FGR組總體合并糖尿病例數是無統計學差異的，但FGR組合并GDMA2、PGDM與其他2組有統計學差異；且在FGR組內，非合并子癇前期FGR患者合并GDMA2、PGDM例數多于合并子癇前期FGR組。這可能與糖尿病為母體全身微血管病變，嚴重到一定程度后同時累及胎盤絨毛淺植入導致胎盤功能低下進而影響胎兒生長發育有關[10]。由于合并糖尿病的例數有限，不能得到統計學差異，具體有待進一步研究。本研究中，FGR組內自身免疫疾病、心血管疾病較少，未分別統計。

3.4 相關檢驗結果討論

白蛋白、前白蛋白、纖維蛋白原均是營養狀態的不同評估指標，白蛋白是常用的營養評價指標，但是因為血清白蛋白的半衰期長，一般是21d，同時受到血管通透性疾病等的影響，如子癇前期，所以用來評估孕婦營養狀況有一定誤差，但是白蛋白低通常是疾病預后不良、較晚期的指標[11，12]，這與我們的研究中，合并子癇前期FGR組與未合并子癇前期組有統計學差異這點相符合。

前白蛋白也是營養狀態評估指標，因其半衰期短，2.1d左右，能迅速反應營養攝入效果，在老年人營養評估、心衰、腫瘤晚期等患者預后評估等方面已有相關研究[13，14]，但目前對于前白蛋白在產科營養評估中應用的相關文章很少。我們實驗結果表明，前白蛋白在FGR組、非FGR組、疑診FGR組之間有顯著性差異，這就意味著我們在產檢過程中宮高腹圍增長不滿意或胎兒偏小的一部分孕婦是近期營養不良造成的，加強營養后胎兒可明顯增長，而FGR組孕婦的前白蛋白水平與非FGR組相比是不低的，也說明造成FGR的因素大部分與外在營養關系不大，更多是相關合并癥或者胎盤等內在性問題導致。于是我們推測，擬診FGR產婦如果同時合并前白蛋白水平較低，加強營養后白蛋白上升明顯，日后發生FGR的風險相對低，而對于前白蛋白水平不低的擬診FGR產婦更需關注，警惕妊娠合并癥如子癇前期存在的可能。除此之外，前白蛋白對于妊娠合并糖尿病孕婦控制飲食過程中的營養評估也可能是很好的指標。但是作為肝臟合成的快速轉運蛋白，前白蛋白除了營養之外，還受感染、肝腎功能等其他因素的影響，所以將前白蛋白作為評估孕婦營養狀況的指標還需要進一步探究。

纖維蛋白原雖然也是營養指標，但可能因為孕產婦高凝狀態等混淆因素較多，在各組未見顯著性差異，這與其他研究也符合。

子癇前期是FGR新生兒預后不良的重要母體因素，及早發現FGR是子癇前期患者高危管理的重要環節。前白蛋白在評估孕婦特別是擬診FGR孕婦的營養狀況及預測FGR發生等方面值得關注。

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