補腎清化治尪湯聯合甲氨喋呤治療類風濕關節炎濕熱傷腎證的療效

王建明 ，張艷珍 ，馬 驍 ，張英澤 ，閻小萍 ，陶慶文 ?

（1.中日友好醫院 中醫風濕病科，北京 100029；2.北京中醫醫院順義醫院 風濕病科，北京 101300）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫病。本病以女性多發。男女患病比例約1：3。RA多見于30～50歲，我國大陸地區的RA患病率約為0.2%～0.4%[1]。表現為以雙手和腕關節等小關節受累為主的對稱性、持續性多關節炎，具有致殘性，對患者、家庭及社會造成巨大的損害與負擔[1]。

目前西藥多采用非甾體類抗炎藥，慢作用藥如甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、艾拉莫德等，糖皮質激素以及生物制劑（如TNF-α拮抗劑）。 2008 年美國風濕病學會（ACR）[2]、2010年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）[3]提出了關于RA治療目標和治療策略的建議與指南，強調MTX是治療RA的核心藥物，是首選DMARDs，應包括在初治藥物中。但長期服用有較明顯的不良反應，如骨髓抑制、肝功損害、口腔潰瘍等。

RA屬中醫學“尪痹”范疇，在臨床上，筆者采用本院經驗方補腎清化治尪湯[4]聯合MTX治療RA濕熱傷腎證患者，取得了良好的治療效果?，F總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

西醫診斷標準參照美國風濕病學會1987年修訂的標準：（1）晨僵持續≥1h（病程≥6 周）；（2）≥3個關節區的關節炎（病程≥6周）；（3）手關節的關節炎 （病程≥6周）；（4）對稱性關節炎 （病程≥6 周）；（5）有類風濕結節；（6）類風濕因子陽性；（7）手部放射學改變。以上7項滿足≥4項并排除其他關節炎，即可診斷RA。

中醫辨證分型標準參照尪痹濕熱傷腎證證候診斷標準[5]：關節腫痛，用手捫之發熱，或下午潮熱，久久不解，膝腿酸痛無力，關節蒸熱疼痛，痛發骨內，嚴重者關節有不同程度的變形，舌苔黃膩，脈滑數或沉細數，尺脈弱。

納入標準：確診為RA濕熱傷腎證，性別不限，年齡16～70歲，關節功能分級為Ⅰ～Ⅲ級，X線分期為Ⅰ～Ⅲ期。排除標準：（1）不符合納入標準者；（2）妊娠或哺乳期女性患者；（3）對本藥不能耐受者；（4）重疊其他風濕病如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、嚴重的骨關節炎；（5）有心、腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病及精神??；（6）依從性差。

1.2 臨床資料

200例RA濕熱傷腎證患者來自2012年1月～2015年12月在中日友好醫院中醫風濕病科門診及病房就診患者。采用隨機數字表法分為治療組及對照組，各100例。治療組男27例、女73例；平均年齡（38.37±12.28）歲，平均病程（5.33±2.57）年。對照組男29例、女71例；平均年齡（40.13±12.00）歲，平均病程（5.16±2.64）年。2 組基線比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法

治療組：予補腎清化治尪湯（骨碎補15g、川續斷 20g、懷牛膝 10g、黃柏 10g、蒼術 10g、地龍9g、秦艽 12g、青蒿 10g、豨薟草 15g、絡石藤 30g、青風藤 20g、防己 10g、威靈仙 12g、銀柴胡 10g、茯苓12g、羌活、獨活各10g、炙穿山甲6g、生薏苡仁30g，1劑/d，中日友好醫院藥學部制劑室制備，每劑水煎400ml，分早、晚2次服用）聯合MTX（規格2.5mg/片，由上海醫藥有限公司信誼制藥總廠生產）10mg/周。對照組：予 MTX（10mg/周）。2 組療程均為24周。

1.4 觀察項目和檢測方法

1.4.1 臨床癥狀、體征

（1）壓痛關節數和腫脹關節數：總計28個關節，包括雙側近端指間關節、掌指關節、腕、肘、肩、膝關節；（2）晨僵時間；（3）雙手平均握力（mmHg）：用血壓計測量，每手測量2次，取平均值；（4）休息痛：采用美國國家衛生研究院（NIH）制定的VAS水平視力對照表，以0～100mm計算。

1.4.2 中醫證候積分評定

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制訂。分為關節疼痛、關節腫脹、關節壓痛、關節屈伸不利、晨僵、關節發熱、腰膝酸軟、神疲乏力、小便黃赤、大便粘滯，各項以0～3分計。

1.4.3 療效評定

參照美國風濕病學會（ACR）2002年標準[7]。

（1）完全緩解：炎性關節痛消失；無晨僵；無疲勞；關節檢查中未發現滑膜炎；影像學資料不提示骨關節進行性破壞；ESR或CRP正常。（2）好轉：分 ACR70、50、20：①觸痛關節數；②腫脹關節數；③患者對疼痛的評估；④患者對疾病的整體評估；⑤醫生對疾病的整體評估；⑥患者對活動能力的自我評估（健康評估問卷HAQ）；⑦急性時相反應物[血沉（ESR）及C反應蛋白（CRP）]7項指標進行評估。ACR70：觸痛關節數減少＞70%；腫脹關節數減少＞70%；其余5項中3項好轉＞70%。ACR50：觸痛關節數減少50%～70%；腫脹關節數減少50%～70%；其余5項中3項好轉50%～70%。ACR20：觸痛關節數減少20%～50%；腫脹關節數減少20%～50%；其余5項中3項好轉20%～50%。（3）無效：經治療未達到ACR20標準。

表1 2組治療前后臨床癥狀、體征變化情況比較（±s）

表1 2組治療前后臨床癥狀、體征變化情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，※ P＜0.01；與對照組治療后比較，△ P＜0.05。

組別 n 時間 壓痛關節數（個） 腫脹關節數（個） 晨僵時間（min） 雙手握力（mmHg） 休息痛（mm）治療組 100 治療前 10.62±4.33 7.58±3.18 105.60±58.03 45.13±14.53 51.92±24.13治療后 3.03±1.88※△ 2.40±1.40※△ 18.17±12.76※ 70.03±17.27※ 22.93±16.54※對照組 100 治療前 10.42±4.51 7.28±2.74 101.05±54.59 43.90±14.74 49.45±22.62治療后 3.92±1.89※ 3.07±1.90※ 19.62±14.62※ 68.50±16.02※ 20.28±14.68※

2組治療前后ESR采用魏氏法檢測；CRP采用免疫比濁法檢測。治療前后病情評估及健康狀況評估：（1）患者及醫生均采用VAS水平視力對照表，以 0～100mm計算。（2）健康狀況評估（HAQ）：參照Fries制訂的HAQ內容逐一評估計算總分[8]。 （3）疾病活動指數（DAS28）：根據關節壓痛數（0～28）、關節腫脹數（0～28）、ESR（mm/h）、VAS結果評估患者總體健康，計算DAS28分數[9]。

1.5 統計學方法

應用SPSS19.0軟件進行統計分析。計量資料組間比較用獨立樣本t檢驗，組內前后差異比較用配對t檢驗，構成比采用卡方檢驗。

2 結果

2.1 癥狀體征變化（表1）

2組治療后壓痛關節數、腫脹關節數、晨僵時間、雙手握力、休息痛VAS評分均較治療前顯著好轉（均P＜0.01），治療組在減少壓痛關節數、腫脹關節數方面顯著優于對照組（均P＜0.05）。

2.2 中醫證候積分變化

對照組和治療組治療后的中醫證候積分為12.62±4.22、14.32±4.68，均較治療前顯著好轉（均P＜0.01），治療組顯著優于對照組（P＜0.05）。

2.3 2組臨床療效比較

治療組總有效率81.7%，完全緩解3例，達到ACR70標準5例，達到ACR50標準29例，達到ACR20標準61例，無效22例。對照組總有效率65.8%，完全緩解1例，達到ACR70標準3例，達到ACR50標準26例，達到ACR20標準49例，無效41例。2組比較存在顯著性差異（P＜0.01）。

2.4 ESR、CRP變化（表2）

2組患者治療后ESR、CRP均較治療前顯著好轉 （均P＜0.01），治療組顯著優于對照組 （P＜0.05）。

2.5 疾病評估、HAQ、DAS28的變化（表3）

2組患者治療后患者對疾病評估、醫生對疾病評估、HAQ、DAS28較治療前均有顯著好轉（均P＜0.01），且除HAQ外，治療組顯著優于對照組（均 P＜0.05）。

2.6 不良反應發生情況

治療組發生胃腸不適5例、肝功異常2例、不良反應發生率為5.8%；對照組胃腸不適發生11例、肝功能異常4例、WBC下降3例、RBC下降、脫發、皮疹瘙癢、月經延遲稀少各1例；不良反應發生率為18.3%。差異有統計學意義（P＜0.01）。但經對癥處理均繼續治療。

表2 2組治療前后ESR、CRP比較（±s）

表2 2組治療前后ESR、CRP比較（±s）

注：與本組治療前比較，※ P＜0.01；與對照組治療后比較，△ P＜0.05。

組別 n 時間 ESR（mm/h） CRP（mg/L）治療組 100 治療前 51.28±24.28 25.15±13.28治療后 18.53±9.26※△ 7.77±4.37※△對照組 100 治療前 47.28±22.75 23.52±11.38治療后 22.88±11.44※ 9.52±4.84※

表3 2組治療前后患者和醫生對疾病評估（VAS）、HAQ、DAS28變化情況（±s）

表3 2組治療前后患者和醫生對疾病評估（VAS）、HAQ、DAS28變化情況（±s）

注：與本組治療前比較，※ P＜0.01；與對照組治療后比較，△ P＜0.05。

組別 n 時間 患者對疾病評估（mm） 醫生對疾病評估（mm） HAQ（分） DAS28（分）治療組 100 治療前 52.77±17.98 50.73±16.89 5.33±1.87 5.75±1.27治療后 20.57±8.32※△ 19.77±7.56※△ 2.78±1.79※ 2.27±1.06※△對照組 100 治療前 49.17±17.01 47.47±15.99 5.18±7.15 5.47±1.28治療后 24.22±10.92※ 23.03±9.67※ 2.88±1.65※ 2.70±1.27※

3 討論

RA是病因未明、以慢性進行性關節病變為主的全身性免疫性疾病。2008年美國風濕病學會（ACR）[2]、2010 年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）[3]提出了關于RA治療目標和治療策略的建議與指南。2個指南均明確指出，治療RA的主要目標是控制癥狀、預防關節結構損害、保持機體功能和社會角色的正常，盡可能提高患者遠期生活質量[10]。甲氨喋呤（MTX）是治療RA的核心藥物，2015年ACR在RA的治療指南中重申MTX在治療RA中的地位和作用[11]。

RA屬中醫“尪痹”范疇。臨床上分為腎虛寒盛證、腎虛標熱輕證、腎虛標熱重證、濕熱傷腎證等4個證型。治療以補腎壯骨為基本治則，將補腎壯骨法貫穿于各證型治療的始終，以體現治病求本，扶正以祛邪的中醫治療優勢和特點[4，5、12，13]。

補腎清化治尪湯是焦樹德教授總結的治療尪痹濕熱傷腎證的方劑，本方以補腎壯骨、清熱化濕、活血通絡為法。方中骨碎補祛骨風、療骨痿、化瘀堅腎；川斷補肝腎、行血脈、續筋骨，有補而不滯的優點，還能消腫止痛；牛膝既能補肝腎、強筋骨，又能通利血脈而利關節、性善下走，可引血下行，用治下半身腰膝關節酸痛是其專長；黃柏清熱燥濕、瀉火除蒸、解毒療瘡，善清腎中濕熱；蒼術辛散溫燥、祛風寒濕邪；地龍清熱、通絡利節；秦艽祛風濕、清濕熱、退骨蒸、止痹痛；青蒿清虛熱、除骨蒸、解暑熱、截瘧；豨薟草祛風濕、通經絡、清熱解毒；絡石藤祛風、通絡、止血、消瘀；青風藤祛風濕、通經絡、利小便；防己利水消腫、祛風止痛、瀉下焦濕熱；威靈仙性善走，能通經絡、祛風濕、止痛作用較強；銀柴胡清虛熱、除疳熱；茯苓利水滲濕、健脾和胃；羌活、獨活均具祛風除濕、散寒止痛之功，羌活善祛上半身之風寒痹痛，獨活善祛下半身之風寒痹痛；穿山甲活血散結、通經下乳、消癰潰堅，性走竄，能通達十二經；薏苡仁健脾滲濕、除痹止瀉、清熱排膿，生用偏于滲濕清熱。綜合全方，骨碎補、川斷、牛膝補腎壯筋骨，共為君藥。秦艽、地龍、豨薟草、青風藤、絡石藤、威靈仙、羌活、獨活祛風通絡共為臣藥。蒼術、黃柏、生薏苡仁、茯苓、防己、青蒿、銀柴胡清熱除濕共為佐藥。炙穿山甲性走竄，能通達十二經，引藥達病所為使藥。

本研究表明，補腎清化治尪湯與MTX聯用對RA濕熱傷腎證患者具有緩解癥狀、改善關節功能活動及體征、降低ESR及CRP的作用，且能減少MTX的不良反應。

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