肝動脈化療栓塞聯合索拉菲尼口服治療BCLC分期B期肝細胞癌68例臨床觀察

王霞，李穎

(天津市第二人民醫院，天津300192)

肝癌是消化系統常見及病死率較高的惡性腫瘤之一[1]。肝細胞癌(HCC)是肝癌的主要病理類型，其具有發病隱匿、惡性程度高、生長速度快、轉移范圍廣、自然病程短、術后復發率高等特點。早期肝癌首選治療方法為手術切除，但多數患者發現時腫瘤已經進展為晚期，手術治療效果差。HCC對放、化療藥物敏感性差，患者不良反應大，可重復性差。肝動脈化療栓塞(TACE)是無法行手術治療的中晚期HCC患者的首選治療方法，以栓塞劑阻斷病灶供血動脈，使腫瘤細胞缺血死亡，進而延緩腫瘤進展，延長患者生存時間[3，4]。研究[5]發現，TACE治療后可導致HCC患者血清血管內皮生長因子(VEGF)水平升高。索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，可以抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細胞生長，臨床認為BCLC分期B期(Child-Pugh分級A～B級)的HCC患者首選TACE治療，C期患者口服索拉菲尼治療。目前關于TACE聯合索拉菲尼治療HCC的臨床報道較少。本研究采用TACE聯合索拉菲尼治療了68例BCLC分期B期的HCC患者，臨床療效較好?，F將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年11月～2016年11月間我院收治的HCC患者128例，其中男75例、女53例，中位年齡59歲(>60歲者71例，≤60歲者57例)；均經病理組織學確診為HCC,預計生存期>3個月，Child-Pugh分級為A級45例、B級83例，符合TACE治療標準。血清甲胎蛋白(AFP)>400 μg/mL者89例、≤400 μg/mL者39例。128例患者隨機分為觀察組68例、對照組60例，兩組一般資料比較差異無統計學意義。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者簽署相關治療同意書。

1.2 TACE方法及索拉菲尼給予方法 對照組行TACE治療：采用Seldinger技術，經皮股動脈穿刺術，將氟尿嘧啶、表阿霉素、絲裂霉素和碘油混合物注入病灶，具體用量依據患者瘤體直徑、腫瘤染色情況、患者身體耐受狀況調整。觀察組采用TACE聯合索拉菲尼治療：TACE術后3天開始口服索拉菲尼，400 mg/次，2次/d，空腹或飯后1 h后服用。如服用索拉菲尼出現藥物嚴重不良反應者，可調整用藥劑量為200 mg/次，2次/d，無法耐受者停藥。如影像學復查出現新病灶及殘存病灶者間隔1月以上，兩組均可再次行TACE治療。

1.3 觀察指標及方法 ①療效 治療3個月采用改良mRECIST標準[6]進行療效評價。完全緩解(CR)：所有病灶動脈期強化消失；部分緩解(PR)：所有靶病灶存活腫瘤最大徑總和縮小30%以上；疾病進展(PD)：所有靶病灶存活腫瘤最大徑總和增大20%以上，或出現新病灶；病灶穩定(SD)：所有靶病灶存活腫瘤最大徑總和縮小未達到PR或增大未達到PD。CR、PR為治療有效，SD、PD為治療無效。計算兩組治療有效率、疾病控制率。治療有效率=(CR+PR)/總例數×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。②不良反應 參照美國國立癌癥研究所常見不良反應分級標準3.0[7]觀察兩組不良反應發生情況。③血清VEGF水平 分別于治療前、治療3個月，抽取兩組清晨空腹靜脈血3 mL，采用ELISA法測定兩組血清VEGF，所有操作嚴格按照人血管內皮細胞生長因子酶聯免疫吸附測定試劑盒說明書進行。④兩組均通過門診及電話進行隨訪，時間截止為2018年1月。計算兩組中位總生存時間(OS)。OS定義為自行首次TACE術后起至死亡或終止隨訪時間止。

2 結果

治療3個月時觀察組CR、PR、SD、PD分別為0、22、28、18例，治療有效率32.35%(22/68)，疾病控制率73.53%(50/68)；對照組CR、PR、SD、PD分別為0、16、19、25例，治療有效率26.67%(16/60)，疾病控制率58.33%(35/60)；兩組治療有效率、疾病控制率比較，P均<0.05。

觀察組共28例出現2級以下的藥物不良反應(其中2例嚴重腹瀉、1例嚴重皮膚瘙癢)，給予對癥治療并劑量減半處理后，不良反應均緩解，未影響繼續治療。對照組未出現藥物不良反應。

治療前、后兩組血清VEGF水平比較見表1。

表1 治療前、后兩組血清VEGF水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

觀察組、對照組中位OS分別為12.45、9.05個月，二者比較，P<0.05。單因素分析結果顯示，BCLC分期B期的HCC患者OS與Chlid-pugh分級、血清AFP、治療方法分組有關(P均<0.05)，與年齡、性別無關(P均>0.05)。

3 討論

正常肝臟的血液供應20%～50%來自肝動脈, 75%～85%來自門靜脈，而原發性肝癌的血液供應90%～95%來自肝動脈，這就為經肝動脈血管性介入治療肝癌提供了解剖學基礎[8]。但是TACE很難達到徹底栓塞腫瘤的供血動脈，腫瘤病灶完全壞死率低。肝細胞癌生成及轉移各個階段及環節機制復雜，大多由病毒及肝硬化引起，所以常伴有肝功能異常，任何單一方法治療均存在局限性。肖恩華[9]報道TACE 治療后肝癌完全壞死僅占研究組病例的16.1%。Shim等[10]研究發現，TACE術后栓塞組織附近的缺氧細胞可產生多種生長因子，促進病灶的生長與轉移，所以控制TACE術后復發及轉移成為臨床工作的重點。

分子靶向藥物是目前腫瘤治療的研究熱點，也是肝細胞肝癌治療的新方向之一。其相對傳統抗腫瘤藥物有較高的針對性、特異性及毒副作用小等優點。肝癌的發病機制涉及眾多的信號通路。索拉非尼是一種小分子多靶點的口服多激酶抑制劑，一方面通過抑制Raf激酶抑制Raf/MEK/ERK信號轉導通路，另一方面通過抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLt-3、c-Kit受體，來抑制HCC細胞增殖、阻止腫瘤細胞的血管新生、有效誘導HCC異位種植凋亡[11，12]。它是目前唯一獲得詢證醫學證明可延長肝細胞肝癌生存期的靶向治療藥物。Sharp等[12]研究顯示索拉非尼較對照組延長了總生存時間(10.7月和7.9月，P<0.001)和疾病進展時間(5.5月和2.8月，P<0.001)。Oriental等[13]的研究納入了較多的亞裔HBV陽性患者，研究組與對照組結果比較，索拉非尼延長了總生存時間(6.5個月和4.2個月，P=0.014)和疾病進展時間(2.8個月和1.4個月，P<0.001)。

TACE使得化療藥物聚集在病灶局部，從而減輕全身的化療副作用。TACE雖可以使腫瘤壞死并縮小，但通過腫瘤血管再生，從而復發和進展。索拉非尼是一種有效的抗血管生成藥物，但卻很少能使腫瘤縮小。理論上二者具有互補的抗腫瘤作用，因此將二者聯合應用治療原發性肝癌是臨床研究的熱點。魏照光等[14]認為，索拉菲尼可通過多靶點抑制及雙通道抑制機制發揮抑制腫瘤細胞增殖和抗血管生成的作用，與TACE形成互補。Park等[15]比較TACE聯合索拉菲尼與兩者單獨治療原發性肝癌的臨床效果，結果表明，TACE聯合索拉菲尼較兩者單獨治療效果更顯著。馬麗麗等[16]研究發現，TACE聯合索拉菲尼治療原發性肝癌有效提高了近期療效,延長了患者OS。本研究結果中觀察組治療有效率、疾病控制率均優于對照組，說明TACE聯合索拉菲尼治療BCLC分期B期的HCC效果較好。Chan等[17]和Vora[18]等認為以影像學腫瘤應答作為評價HCC療效標準并不完整，并認為HCC患者血清AFP水平變化與預后顯著相關。自腫瘤血管生成概念提出后，抑制腫瘤血管生成，成為血管靶向治療藥物最有別與化療藥物的優勢。索拉菲尼不但可以通過抑制信號通路，還可以通過抑制新生血管生成來抑制腫瘤細胞增殖。VEGF又稱血管通透性因子，Mukozu等[19]通過檢測腫瘤部位及外周血VEGF水平，發現其與肝內轉移及微轉移灶形成呈正相關，可作為預測肝癌轉移的特異性分子。本研究顯示，與治療前比較，觀察組、對照組血清VEGF水平降低；與對照組比較，治療3個月時觀察組血清VEGF水平降低。說明索拉非尼聯合TACE治療對于抑制腫瘤血管再生作用明顯。

本研究發現，BCLC分期B期的HCC患者OS與Chlid-pugh分級、血清AFP、治療方法分組有關。說明Chlid-pugh分級越低、AFP>400 μg/mL、TACE聯合索拉菲尼治療BCLC分期B期HCC臨床療效確實、安全性可靠。

綜上所述，TACE聯合索拉菲尼治療BCLC分期B期的HCC臨床效果較好，不良反應少。TACE聯合索拉菲尼治療BCLC分期B期的HCC臨床效果優于單獨應用TACE治療,患者OS較長。

參考文獻：

[1] Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cance statistics[J]. CA Cancer J Clin, 2011,61(2):69-90.

[2] Bruix J, Sherman M. American Association for the Study of Liver Diseases.Management of hepatocellular carcinoma:an update[J]. Hepatology, 2011,53(7)：10201022.

[3] Marelli L, Stigliano R, Triantos C, et al, Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma:Which technique is more effective?A systematic review of cohort and randomized studies[J]. Card Inter Rad, 2007,30(1):6-25.

[4] Kudo M, Imanaka K, Chida N, et al. Phase I study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocelular carcinoma[J]. Eur J Cancer, 2011,47(14):2117-2127.

[5] Shim JH, Park JW, Kim JH, et al. Associon between increment of serum VEGF level and prognosis after transcatheter arterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma patient[J]. Cancer Sci, 2008,99(12):2037-2044.

[6] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline (version 1.1)[J]. Eur J Cancer, 2009,45(2):228-247.

[7] Trotti A, Colevas AD, Setser A, et al. CTCAE v3.0:development of a comprehesive grading system for the adverse effects of cancer treatment[J]. Semin Radiat Oncol, 2003,13(6):176-181.

[8] Alba E, Valls C, Dominguez J, et al. Transcatheter arterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma on the waiting list for orthotopic liver transplantation[J]. AJR Am J Roentgeol, 2008,190(5):1341-1348.

[9] 肖恩華.TACE治療肝癌的病理分子生物學改變[J].當代醫學(中國介入放射學)，2008，2(1)：132-135.

[10] Shim JH, Park JW, Kim JH, et al. Asociation betwen increment of serum VEGF level and prognosis after transcatheter arterial chemoembolization in hepatocelular carcinoma patients[J]. Cancer Sci, 2008,99(10):2037-2044.

[11] WilhelIn SM, Carter C, Tang L, et al. Bay 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the Raf/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progresion and angiogenesis [J]. Cancer Res, 2004,64 (19):7099-7109.

[12] Llovet JM,Ricci S,Mazzaferro V,et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2008,359(4):378-390．

[13] Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase III randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2009,10(1):25-34．

[14] 魏照光，陸驪工，邵培堅，等.肝動脈化療栓塞聯合索拉非尼治療中晚期肝細胞癌的臨床療效觀察[J].中華放射學雜志，2012，46(3)：252-256.

[15] Park JW, Koh YH, Kim HB, et al. Phase I study of concurent transarterial chemoembolization and sorafenib in patients with unresectable hepatocelular carcinoma [J].J Hepatol, 2012,56(6):1336-1342.

[16] 馬麗麗，韓忠誠，柳江.肝動脈化療栓塞術聯合索拉菲尼治療肝細胞肝癌的臨床療效與安全性評價[J].中國臨床藥理學雜志，2015，31(15)：1497-1499.

[17] Chan SL, Mo FK, Johnson PJ, et al, New utility of an old marker:serial alpha-fetoprotein measurement in predicting radiologic response and survival of patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotherapy[J], J Clin Oncol, 2009,27(3):446-452.

[18] Vora SR， Zheng H， Stadler ZK， et al， Serum alphafetoprotein response as a surrogate for clinical outcome in patients receiving systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma[J], Oncologist, 2009，14(7):717-725.

[19] Mukozu T, Nagai H, Matsui D, et al. Serum VEGF as a tumor marker in patients with HCV-related liver cirrhosis and he-patocellular carcinoma[J]. Anticancer Res, 2013,33(3):1013-1021.