乳腺實(shí)性乳頭狀癌臨床病理特征及預(yù)后分析

陳文靜 張江宇 陳中揚(yáng) 吳坤河 郜紅藝 林慧娟 王健

廣東省婦幼保健院，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V東省婦兒醫(yī)院 1病理科，2乳腺科（廣州 510010）

乳腺實(shí)性乳頭狀癌（solid papillary carcinoma，SPC）是一種少見(jiàn)的、惡性程度較低的腫瘤［1］。2012年最新版WHO乳腺腫瘤分類(lèi)［2］首次將其歸入一種新的特殊亞型，分為原位SPC和SPC伴浸潤(rùn)兩個(gè)級(jí)別。由于腫瘤少見(jiàn)，臨床病理診斷易誤診，影響治療。既往雖有少量文獻(xiàn)報(bào)道，但臨床資料（如影像學(xué)、乳管鏡檢查）信息少，未能全方位展示腫瘤特點(diǎn)，本文收集23例SPC較詳細(xì)臨床病理資料，對(duì)其臨床病理特征、鑒別診斷及預(yù)后進(jìn)行探討，旨在提高對(duì)SPC的認(rèn)識(shí)，減少漏診和誤診。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2013年3月至2017年11月廣東省婦幼保健院病理科988例乳腺癌，按《WHO乳腺腫瘤分類(lèi)》［2］，找到SPC共23例。收集患者相關(guān)的臨床資料，包括年齡、腫瘤大小及部位、分化程度等。部分病例術(shù)前行超聲、鉬靶或乳管鏡檢查。對(duì)研究對(duì)象定期隨訪。

1.2 方法

1.2.1 影像學(xué)檢查乳腺X線檢查評(píng)估腫物的位置、密度、形態(tài)、邊緣、鈣化有無(wú)及鈣化形態(tài)、周?chē)Y(jié)構(gòu)等。乳腺超聲檢查評(píng)估腫物的回聲、形態(tài)、邊界、大小、內(nèi)部血流情況及周?chē)袤w結(jié)構(gòu)受累情況。兩者均使用乳腺影像報(bào)告數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）［3］評(píng)估及分級(jí)，4級(jí)以上視為陽(yáng)性。

1.2.2 病理學(xué)檢查標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定、石蠟包埋、常規(guī)切片、HE染色。免疫組化染色抗體包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）、p63、CK5/6、嗜鉻素A（CgA）、突觸素（Syn）和Ki-67均購(gòu)自福州邁新公司。采用Ventana Ultra View兩步法進(jìn)行免疫組化染色。ER、PR、p63和Ki67陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為胞核著棕黃色顆粒。CK5/6、CgA、Syn胞質(zhì)棕黃色顆粒為陽(yáng)性。HER-2的判定參照《乳腺癌HER-2檢測(cè)指南》［4］。乳腺癌的臨床分子分型按照《乳腺癌HER2檢測(cè)指南（2014版）》［5］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和Fisher確切概率。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征23例實(shí)性乳頭狀癌患者均為女性，最小年齡32歲，最大74歲，平均（57.57±11.98）歲，左側(cè)14例，右側(cè)9例。腫瘤平均直徑為（1.69±1.19）cm。首發(fā)癥狀以乳頭溢液16例，乳腺腫塊7例。7例行乳管鏡檢查，6例考慮導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，1例考慮導(dǎo)管內(nèi)癌。部分病例行影像學(xué)檢查。見(jiàn)表1。

表1 部分SPC影像學(xué)診斷結(jié)果Tab.1 Partial imaging diagnosis results of SPC例

2.2 病理形態(tài)特點(diǎn)23例SPC中，15例為原位SPC，8例為SPC伴浸潤(rùn)。4例術(shù)前粗針穿刺活檢，1例術(shù)前診斷為導(dǎo)管上皮不典型增生，原位癌待排，術(shù)后診斷為原位SPC。3例術(shù)前診斷為黏液癌，術(shù)后診斷為SPC伴浸潤(rùn)。大體腫瘤邊界較清晰，直徑0.3～5 cm，切面灰白、實(shí)性，質(zhì)地較硬。SPC腫瘤在低倍鏡下為終末導(dǎo)管小葉單位的膨脹性生長(zhǎng)，看似實(shí)性結(jié)構(gòu)（圖1A）。高倍鏡下，腫瘤細(xì)胞排列呈實(shí)性，細(xì)胞中可見(jiàn)到纖細(xì)纖維血管軸心（圖1B）；腫瘤細(xì)胞呈卵圓形、上皮樣，細(xì)胞異型性不明顯或輕度異型，部分可見(jiàn)漿細(xì)胞樣細(xì)胞；大部分可見(jiàn)到灶性以上黏液成分（圖1C）。11例原位SPC顯示腫瘤內(nèi)纖維血管軸心和導(dǎo)管周?chē)嬖诓糠只蛲暾募∩掀ぃ▓D1D、1E），4例周邊肌上皮消失，但邊緣光滑，未見(jiàn)周?chē)g質(zhì)有纖維增生或淋巴細(xì)胞聚集反應(yīng)。8例SPC伴浸潤(rùn)，顯示部分區(qū)域細(xì)胞巢周?chē)∩掀はВ吘壋什灰?guī)則浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，有炎癥和促纖維間質(zhì)反應(yīng)。免疫組化ER、PR均表達(dá)陽(yáng)性，HER-2均陰性；CgA陽(yáng)性率60.87%（14/23）（圖1F），Syn陽(yáng)性率86.96%（20/23）。8例SPC伴浸潤(rùn)中，Luminal A型5例，Luminal B型3例。

2.3 原位SPC和SPC伴浸潤(rùn)臨床病理情況比較原位SPC組和SPC伴浸潤(rùn)組比較，在平均年齡、平均直徑、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物及增殖標(biāo)志物Ki67上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而在肌上皮標(biāo)志物P63和CK5/6上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001、P=0.019）。原位SPC患者均行保乳術(shù)及前哨淋巴結(jié)活檢，前哨淋巴結(jié)共32枚，未見(jiàn)轉(zhuǎn)移。SPC伴浸潤(rùn)患者行乳腺癌改良根治術(shù)及前哨淋巴結(jié)活檢，前哨淋巴結(jié)共19枚，1枚轉(zhuǎn)移。原位SPC組和SPC伴浸潤(rùn)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.373）。見(jiàn)表2。隨訪1～56個(gè)月，平均（23.5±9.6）個(gè)月，2例SPC伴浸潤(rùn)失訪，余21例未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

3 討論

既往SPC被診斷為導(dǎo)管內(nèi)癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，直到最新版《WHO乳腺腫瘤分類(lèi)》［2］明確將SPC定義為一個(gè)獨(dú)立類(lèi)型。本組SPC平均年齡57.57歲，浸潤(rùn)性SPC腫瘤平均直徑1.69 cm，提示SPC是老年發(fā)病、體積較小的惡性腫瘤。

臨床表現(xiàn)主要為乳頭溢液和乳腺腫塊，影像學(xué)上超聲和鉬靶陽(yáng)性率分別只有60%和61.53%，乳管鏡85.71%（6/7）診斷為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，易誤診為良性病變，可能由于腫瘤體積小，邊界較規(guī)整有關(guān)。組織學(xué)低倍鏡下顯示邊緣清晰的球莖樣生長(zhǎng)，實(shí)性腫瘤結(jié)構(gòu)［6］，其內(nèi)可見(jiàn)纖細(xì)纖維血管軸心，腫瘤細(xì)胞排列密集［7］。細(xì)胞核輕度異型，核分裂罕見(jiàn)［8］。部分病例（19/23）可見(jiàn)到細(xì)胞外黏液。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA陽(yáng)性率60.87%（14/23），Syn陽(yáng)性率86.96%（20/23），較既往報(bào)道50%稍高［1］，存在由于腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌物不表達(dá)而診斷為非特殊類(lèi)型乳腺癌的可能。

圖1 SPC病理學(xué)特點(diǎn)Fig.1 Pathological characteristics of SPC

表2 原位SPC和SPC伴浸潤(rùn)臨床病理情況Tab.2 Clinicopathological features of solid papillary carcinoma in situ and solid papillary carcinoma with infiltration 例

診斷SPC是否伴浸潤(rùn)時(shí)易出現(xiàn)困惑，主要根據(jù)生長(zhǎng)模式，肌上皮對(duì)SPC的診斷有一定的幫助［9］。如果肌上皮存在，一般認(rèn)為是在SPC原位癌階段，但如果肌上皮標(biāo)記缺失，也不能認(rèn)為一定是腫瘤發(fā)生膨脹性浸潤(rùn)。部分文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為肌上皮缺失是浸潤(rùn)主要依據(jù)，但原位SPC癌巢的大小與肌上皮有一定關(guān)系，巢團(tuán)直徑＜2 mm，大部分肌上皮仍存在，但癌巢較大時(shí)，周?chē)∩掀ぽ^易缺失［10］。因此，筆者認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)腫瘤邊緣是否規(guī)則來(lái)判定浸潤(rùn)，如果腫瘤細(xì)胞輪廓不規(guī)則，呈鋸齒狀，周?chē)倮w維增生或炎細(xì)胞浸潤(rùn)，提示浸潤(rùn)。因此，根據(jù)腫瘤境界與肌上皮的存在與否可以見(jiàn)下列3種類(lèi)型：（1）腫瘤邊界清楚，有肌上皮；（2）腫瘤邊界清楚，但無(wú)肌上皮；（3）腫瘤邊界不清，無(wú)肌上皮。筆者認(rèn)為，前兩者是原位癌階段，后者為浸潤(rùn)階段。

原位的SPC纖維血管軸心纖細(xì)，有時(shí)可不明顯，組織學(xué)上應(yīng)與實(shí)性導(dǎo)管內(nèi)癌相鑒別。本研究中有1例原位SPC術(shù)前穿刺亦被診斷為不典型增生，原位癌待排，兩者確實(shí)需要鑒別。實(shí)性型導(dǎo)管內(nèi)癌腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活躍，常伴壞死，很少見(jiàn)到黏液滲出及漿細(xì)胞樣細(xì)胞，實(shí)性區(qū)未見(jiàn)纖維血管軸心。富含黏液的SPC易與黏液癌混淆，豐富的細(xì)胞外黏液充溢于腫瘤細(xì)胞之間，使SPC中纖細(xì)的纖維血管軸心更不易辨認(rèn)，形態(tài)上與黏液癌相似，尤其是B型黏液癌，亦表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，因此兩者鑒別有時(shí)是有困難的，尤其是在穿刺活檢等小標(biāo)本中。本研究中浸潤(rùn)SPC術(shù)前有3例進(jìn)行穿刺活檢，均診斷為黏液癌，鑒別重點(diǎn)在于需仔細(xì)尋找SPC實(shí)性區(qū)域中纖細(xì)的血管軸心，加以鑒別。SPC還需與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴非典型增生或原位癌及導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌鑒別。后兩者雖然可以見(jiàn)到纖維脈管軸心，但乳頭軸心通常較為寬大、明顯，且一般不呈實(shí)性結(jié)構(gòu)。

由于實(shí)性乳頭狀癌報(bào)道數(shù)量較少，目前尚未找到靶點(diǎn)藥物進(jìn)行治療［11-12］。有學(xué)者認(rèn)為，與伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的導(dǎo)管內(nèi)癌相比，原位SPC證實(shí)無(wú)病生存期更長(zhǎng)。本組數(shù)據(jù)顯示，SPC無(wú)論是原位還是浸潤(rùn)，均表達(dá)ER、PR，不表達(dá)HER-2和CK5/6，低表達(dá)Ki67。本組SPC伴浸潤(rùn)luminal A型5例，luminal B型3例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅1例，隨訪未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和死亡，提示SPC的預(yù)后較好。患者隨訪時(shí)間不算長(zhǎng)，可能需要更長(zhǎng)時(shí)間驗(yàn)證。

［1］SAREMIAN J，ROSA M.Solid papillary carcinoma of the breast：a pathologically and clinically distinct breast tumor［J］.Arch Pathol Lab Med，2012，136（10）：1308-1311.

［2］SUNIL R L，LAN O E，STUART J S，et al.WHO classification of tumours of the breast［M］.4th ed.Lyon，F(xiàn)rance：IARCPress，2012：108-109.

［3］American College of Radiology.Breast imagining reporting and data system atlas（BI-RADS atlas）［S］.Reston VA：American College of radiology，2013.

［4］《乳腺癌HER2檢測(cè)指南（2014版）》編寫(xiě)組.乳腺癌HER2檢測(cè)指南（2014版）［J］.中華病理學(xué)雜志，2014，43（4）：262-267.

［5］中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì).中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）［J］.中國(guó)癌癥雜志，2017（9）：695-759.

［6］鄭小草，葛榮，蒙伶俐，等.乳腺實(shí)性乳頭狀癌的臨床病理研究［J］.中國(guó)癌癥雜志，2014（3）：208-211.

［7］SHUANGPING GUOA，YINGMEI WANG，JOSEPH ROHRB，et al.Solid papillary carcinoma of the breast：A special entity needs to be distinguished from conventional invasive carcinoma avoiding over-treatment［J］.The Breast，2016，26：67-72.

［8］胡錦濤，成志強(qiáng)，邵牧民，等.乳腺實(shí)性乳頭狀癌伴浸潤(rùn)性癌臨床病理分析［J］.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2016（11）：1203-1206.

［9］吳煥文，劉旭光，李俊杰，等.乳腺實(shí)性乳頭狀癌中的肌上皮細(xì)胞改變［J］.診斷病理學(xué)雜志，2017（12）：892-896.

［10］TAN B Y1，THIKE A A，ELLIS I O，et al.Clinicopathologic characteristics of solid papillary carcinoma of the breast［J］.Am J Surg Pathol，2016，40（10）：1334-1342.

［11］紀(jì)光偉.精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的乳腺癌治療［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（9）：1369-1372.

［12］宋爾衛(wèi)，龔暢，金歆.乳腺癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題及思考［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（1）：1-6.