血液凈化治療中局部枸櫞酸抗凝時的鈣管理

樊啟晨 丁峰

摘 要 局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation， RCA）是血流動力學紊亂的危重癥患者接受血液凈化治療時首選的抗凝方法。RCA的核心在于血液透析中合理的鈣管理，以保證血液透析能安全、有效地進行。近年來，隨著研究的深入，RCA時的離子鈣濃度被認為與充分抗凝和血液透析患者低鈣血癥、枸櫞酸蓄積和骨鈣流失的發生密切相關。現對離子鈣濃度的監測和管理技術已取得長足進步，使RCA得以更廣泛地用于臨床。

關鍵詞 血液凈化 抗凝 連續性腎臟替代治療 局部枸櫞酸抗凝 離子鈣

中圖分類號：R692.5； R459.5 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）09-0006-06

Calcium administration of regional citrate anticoagulation in the treatment of blood purification*

FAN Qichen， DING Feng**（Division of Nephrology， Shanghai Ninth Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Regional citrate anticoagulation （RCA） is a preferred anticoagulation method for critically ill patients with hemodynamic disorders undergoing blood purification therapy. The core of RCA is reasonable calcium management in hemodialysis to ensure that hemodialysis can be performed safely and effectively. The concentration of ionized calcium at RCA is considered to be closely related to the occurrence of hypocalcemia， accumulation of citrate and loss of bone calcium in fully anticoagulated patients with hemodialysis. The technology for the monitoring and management of ionized calcium concentration has made great progress， making RCA more widely used in clinic.

KEy WORDS blood purification； anticoagulation； continuous renal replacement therapy； regional citrate anticoagulation； ionized calcium

體外循環抗凝是血液凈化得以安全、有效進行的保證。枸櫞酸用于血液凈化抗凝已有50多年歷史，其早在20世紀60年代就被用作血液透析的抗凝劑。1990年，Mehta等[1]又報告了全球首例使用局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation， RCA）的連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy， CRRT）情況。然而，目前使用RCA的CRRT（以下簡稱為“RCA-CRRT”）在整個CRRT中的占比仍十分有限。一項對北美地區的調查顯示，在接受CRRT的急性腎損傷患者中，使用RCA的患者占比僅為13%[2]。筆者認為，RCA未獲廣泛應用的原因主要在于研究早期患者并發低鈣血癥的幾率很高。對枸櫞酸藥代動力學模型的研究發現，在使用不含鈣透析液的血液透析中，大量的鈣會以枸櫞酸鹽和游離形態被清除，從而引發低鈣血癥[3]。因此，如何在血液透析中合理地檢測和管理體內和體外循環中的離子鈣濃度成為近期的研究熱點。本文就RCA時離子鈣的作用、檢測以及合理補鈣作一概要介紹。

1 RCA的優勢和需解決的問題

對臨床上需接受CRRT的危重癥患者，使用傳統的肝素抗凝有增加出血或導致肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia）的風險[4]。而RCA用于CRRT的抗凝效果確切，與傳統的肝素抗凝相比，具有能減少出血并發癥、延長血液透析儀使用壽命等優勢[5-7]。此外，研究表明，RCA-CRRT可在血液透析中減少機體凝血因子和炎癥因子的激活，故有更好的生物相容性[8-9]。因此，2012年全球改善腎臟病預后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes）發表的指南推薦RCA為急性腎損傷、特別是存在血流動力學紊亂的急性腎損傷患者接受CRRT時首選的抗凝方法[10]。

盡管RCA具有諸多優勢，但在早期研究過程中由于沒有認識到血液透析中補鈣的重要性，導致患者低鈣血癥的發生率很高。因此，目前臨床使用RCA時，醫護人員需定時、多次檢測患者體內和體外循環中的鈣濃度，并需反復調整枸櫞酸和鈣劑的輸注速率以維持理想的鈣平衡[11]。這無疑使血液透析過程變得更復雜，同時又增加了CRRT患者的經濟負擔和醫護人員的負擔，限制了RCA-CRRT在臨床上的廣泛應用。“B.E.S.T.腎臟”研究顯示，RCA在重癥監護室危重癥患者CRRT中的應用率僅為10%左右[12]。RCA在臨床實踐中仍存在不少亟待解決的問題。

2 離子鈣在RCA時的重要作用

離子鈣是體內重要的凝血因子之一，通過形成凝血酶原復合物參與凝血過程[13]。RCA時，于體外循環起始部位輸注的枸櫞酸可與離子鈣結合形成枸櫞酸鈣，由此減少離子鈣形成凝血酶原復合物，最終產生抗凝效果。目前認為，當濾器前枸櫞酸濃度為3 ～ 5 mmol/L時，離子鈣的濃度可降至0.25 ～ 0.35 mmol/L，從而獲得理想的體外循環局部抗凝效果[14]。枸櫞酸和離子鈣的結合產物枸櫞酸鈣的分子量為258 Da。因此，血液透析中的絕大部分枸櫞酸鈣可通過彌散和對流機制被清除。其余的枸櫞酸鈣進入體內，通過肝臟、腎臟和骨骼肌代謝轉化為離子鈣、二氧化碳和水，離子鈣可補充體內的離子鈣濃度，二氧化碳則通過呼吸系統被排出體外。

在RCA-CRRT過程中，患者體內大量的鈣以離子鈣和枸櫞酸鈣的形態被清除，而上述得以補充的離子鈣無法充分代償循環中被清除的離子鈣。因此，在血液回流入體內循環前需額外補充鈣劑，使患者體內的離子鈣濃度維持在1.0 ～ 1.2 mmol/L間，目的是：①補充血液透析中被清除的鈣，防止發生低鈣血癥并發癥；②維持骨骼肌細胞和心肌細胞的內外電位平衡。筆者認為，RCA的核心在于血液透析中合理的離子鈣管理，即通過動態調整濾器前枸櫞酸的輸注速率和靜脈端鈣劑的輸注速率，使血液透析中每個時間點患者體外和體內循環中的離子鈣濃度均維持在理想范圍內。RCA時的離子鈣的管理非常重要。

2.1 充分抗凝和出血風險之間的平衡

RCA的有效性即體外抗凝是否充分，此取決于體外循環濾器后的離子鈣濃度。目前認為，將體外循環濾器后離子鈣濃度的靶目標值設定在0.25 ～ 0.35 mmol/L時，濾器內凝血發生的幾率較低，有效體外循環管路的中位壽命可達近24 h[15]。體外循環濾器后的離子鈣濃度過高會顯著影響抗凝效果，導致體外管路凝血發生，而離子鈣靶目標值設定太低則需增加枸櫞酸用量，導致肝臟的枸櫞酸代謝負擔提高。也有研究認為，將濾器后離子鈣濃度控制在<0.40 mmol/L就可達到確切的抗凝效果[16]。Zhang等[15]對6項RCA-CRRT臨床研究進行了系統評價，認為RCA的有效性還與濾器膜材料的性質相關，濾器膜材料不同，設定的體外循環濾器后離子鈣濃度的靶目標值也應不同。

2.2 高鈣血癥和低鈣血癥

在RCA-CRRT過程中，如沒有適時對患者下降的血鈣水平予以糾正，會導致其在血液透析中和透析后發生低鈣血癥，進而引發低血鈣性抽搐、心律失常等嚴重并發癥[17]。因此，目前臨床上常用10%的氯化鈣或葡萄糖酸鈣進行補鈣，每小時監測1次患者體內的離子鈣濃度，據此調整枸櫞酸的輸注速率和補鈣速率。但有研究發現，在RCA-CRRT中，補鈣速率與鈣清除率間呈線性相關，而與枸櫞酸輸注速率無關[18]。上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院腎臟科對體內枸櫞酸藥代動力學的研究也表明，RCA時的補鈣速率僅在CRRT初始時與枸櫞酸輸注速率及患者體內的枸櫞酸濃度相關，后期則與枸櫞酸輸注速率無關。然而，對某些特殊疾病患者治療，RCA時合理的補鈣速率可能不同。如對嚴重橫紋肌溶解患者，他們早期多表現為低鈣血癥。在對這類患者進行RCA-CRRT中，由于他們的低鈣血癥不能完全予以糾正，其體內離子鈣濃度應略低（0.9 ～ 1.0 mmol/L）[19]。而在CRRT早期就將患者體內的離子鈣濃度補充至正常范圍，則可能會導致其在后期發生高鈣血癥或組織內鈣沉積[20]。

2.3 判斷枸櫞酸蓄積

枸櫞酸蓄積在接受RCA-CRRT患者中的發生率達10% ～ 12%[16，21-22]。危重癥患者常伴有肝功能不全，他們因肝臟對枸櫞酸代謝的速率減慢，在接受RCA-CRRT中易發生枸櫞酸蓄積。觀察性研究發現，當發生枸櫞酸蓄積時，患者血清中的總鈣與游離鈣濃度比值顯著升高，并與血液中的枸櫞酸濃度密切相關[21，23]。目前，臨床上常將血清中的總鈣與游離鈣濃度比值>2.1作為反映接受RCA-CRRT患者枸櫞酸蓄積的重要指標值，其敏感度和特異度分別為89%和100%[24]。枸櫞酸蓄積發生時，患者的血清離子鈣濃度通常會在很短的時間內迅速下降，進而引發低血鈣性抽搐、心律失常等嚴重并發癥。有研究指出，對存在肝功能不全、低血壓和嚴重臟器缺血等枸櫞酸蓄積高危因素的患者，在進行RCA-CRRT中常規的每隔4 ～ 6 h監測1次離子鈣濃度尚不足以及時反映體內的離子鈣濃度變化情況，而應將監測時間間隔縮短至

1 ～ 2 h[25-26]。

2.4 對骨代謝的影響

骨鈣流失和骨質再吸收是接受RCA的維持性血液透析（maintenance hemodialysis， MHD）患者的遠期并發癥之一。有研究發現，在長期接受RCA-CRRT患者中，隨著血液透析齡的增加，為維持離子鈣平衡所需的補鈣量逐漸減少，提示患者骨鈣持續向血鈣轉化，有引發骨質疏松癥的風險[27]。Wang等[28]也報告了1例長期接受RCA-CRRT患者的情況。該患者未接受常規劑量的補鈣，體內離子鈣濃度卻仍維持在正常范圍內，但最終發生了雙側股骨骨折。對長期接受RCA的MHD患者，輕微的離子鈣濃度波動亦會顯著影響其血甲狀旁腺激素（parathyroid hormone， PTH）水平。Apsner等[29]在接受RCA的MHD患者中比較了不同補鈣劑量對血PTH水平的影響，結果發現如將患者體內離子鈣濃度的靶目標值從1.1 mmol/L提高至1.17 mmol/L，則其血PTH水平下降25%；相反，如將患者體內離子鈣濃度由1.12 mmol/L降低至0.89 mmol/L，則其血PTH水平提高121%。目前，臨床上對使用RCA患者體內離子鈣濃度的靶目標值推薦為1.0 ～ 1.2 mmol/L，但缺乏充足的證據支持。由于低鈣狀態時機體的代償機制會促進骨鈣向血鈣轉化，因此盡管接受RCA的MHD患者的體內離子鈣濃度看似維持在正常范圍內，但在長期血液透析中機體實際丟失的鈣量大于補鈣量，這將使血PTH水平提高而促進骨動員[30]。筆者認為，對接受RCA的MHD患者，不僅需精確計算血液透析中被清除的鈣量，據此制定合理的補鈣靶目標值，而且應在必要時使用藥物干預，促使血鈣向骨鈣轉化。

3 RCA時鈣管理技術的發展及展望

RCA的核心是鈣管理，而在實際RCA-CRRT過程中，醫護人員需反復定時檢測患者體內和體外循環中的離子鈣水平，及時調整RCA的處方。這無疑會增加RCACRRT的復雜性和醫護人員的負擔，成為制約RCA得以大規模臨床應用的主要原因之一。因此，必須簡化RCA時的鈣管理流程，提高RCA的臨床適用性。

3.1 經典的試錯法及其改進

目前，為簡化RCA時的鈣管理流程，最普遍使用的方法是經典的試錯法，即通過頻繁監測（通常每隔1 ～ 2 h）患者體內和體外循環中的離子鈣濃度，及時調整補鈣速率，使患者體內和體外循環管路中的離子鈣濃度維持在目標范圍內。試錯法操作過程復雜，且頻繁取樣也會使患者血液損失較多。有研究發現，在RCA時的血漿置換中，濾過的血漿中的離子鈣濃度與濾器后血液中的離子鈣濃度存在顯著的相關性，故提出可使用濾過的血漿中的離子鈣濃度來反映體外循環中的離子鈣濃度，以解決頻繁取樣使患者血液損失較多的問題[31]。

3.2 經驗性補鈣策略

在RCA時鈣管理方法的發展過程中，國內外許多臨床中心基于傳統的試錯法，結合實際臨床經驗，提出了許多經驗性補鈣策略。例如，Evenepoel等[32]認為，在RCA-CRRT中，使用傳統的含鈣透析液即可滿足鈣平衡要求，不需額外補鈣；Broman等[33]提出，在連續性靜脈-靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration， CVVHDF）中，通過在濾器前后輸入不同配比的含鈣、含枸櫞酸置換液以及合適配比的含鈣、含枸櫞酸透析液，即可達到抗凝和補鈣目的，同時簡化補鈣流程；Gupta等[34]嘗試在CVVHDF中使用含鈣1.25 mmol/L的置換液，并在CRRT中將監測循環離子鈣濃度的時間間隔延長至6 h，經在38例患者治療中驗證，未發現有明顯的濾器凝血現象，也無患者發生低鈣血癥。不過，也有研究顯示，直接使用含鈣透析液會顯著提高透析儀和靜脈壺凝血的發生率，且枸櫞酸用量也較傳統的靜脈端補鈣大，使患者的肝臟代謝負擔增加[35]。

3.3 補鈣模型法

目前，有關RCA時鈣管理的研究主要集中在基于枸櫞酸和離子鈣的藥代動力學和清除模型，量化預測CRRT中各階段需予補鈣的劑量方面。如Brandl等[36]認為，濾器后的總鈣濃度與枸櫞酸輸注速率無關，故在靜脈端補鈣即可維持接受RCA-CRRT患者體內的鈣平衡。基于此結論，他們引入清除比（定義為在CVVHDF中，當血流量等于透析液流量時濾器前、后總鈣濃度的比值。清除比是濾器的固有屬性，可通過事先驗證計算而得）的概念并建立了補鈣模型。依據該模型，在血液透析中通過實時檢測濾器前、后的血流量和透析液流量，就可計算出枸櫞酸的輸注速率和補鈣劑量[37]。上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院腎臟科也通過清除動力學模型和藥代動力學模型構建了二階段補鈣模型：第一階段除需補充在體外血液透析中被清除的鈣量之外，還需額外補充與枸櫞酸結合了的鈣量；第二階段僅需補充在體外血液透析中被清除的鈣量。

4 結語

現距RCA最早用于血液凈化中抗凝已有近60年的時間，但RCA在我國仍未得到臨床廣泛應用，筆者認為主要有如下兩大原因：其一，RCA時的鈣管理需頻繁檢測、調整離子鈣濃度，目前臨床上廣泛使用的是試錯法，但無統一標準，實際操作存在難度大、復雜性高和醫務人員負擔較重等缺點。對此，筆者認為，國內學者對RCA時鈣管理的重視程度越來越高，隨著不同模式下離子鈣、枸櫞酸藥代動力學模型的構建，簡化補鈣公式的推導，以及實時檢測技術的引入、應用和不斷改進，RCA時鈣管理的難度和復雜性也會逐漸下降。其二，使用RCA的血液凈化配套設施尚不完善，國內目前仍無商業化的RCA用枸櫞酸溶液，沒有商業化的RCA專用置換液和透析液，也沒有專為使用RCA的血液凈化設計的儀器、設備等。值得高興的是，對RCA-CRRT，已有學者在嘗試使用連續監測和半自動設備平衡枸櫞酸和離子鈣濃度[38]，亦有通過即時配置系統實時調整置換液中離子鈣濃度的研究報告[39]。相信在政府、醫院以及儀器、設備等生產公司的共同努力下，RCA將能得到更廣泛的臨床應用，使更多的危重癥患者從中受益。

參考文獻

[1] Mehta RL， McDonald BR， Aguilar MM， et al. Regional citrate anticoagulation for continuous arteriovenous hemodialysis in critically ill patients [J]. Kidney Int， 1990， 38（5）： 976-981.

[2] Hyman A， Mendelssohn DC. Current Canadian approaches to dialysis for acute renal failure in the ICU [J]. Am J Nephrol， 2002， 22（1）： 29-34.

[3] Kozik-Jaromin J， Nier V， Heemann U， et al. Citrate pharmacokinetics and calcium levels during high-flux dialysis with regional citrate anticoagulation [J]. Nephrol Dial Transplant， 2009， 24（7）： 2244-2251.

[4] Oudemans-van Straaten HM， Wester JPJ， de Pont ACJM， et al. Anticoagulation strategies in continuous renal replacement therapy： can the choice be evidence based？ [J]. Intensive Care Med， 2006， 32（2）： 188-202.

[5] Bihorac A， Ross EA. Continuous venovenous hemofiltration with citrate-based replacement fluid： efficacy， safety， and impact on nutrition [J]. Am J Kidney Dis， 2005， 46（5）： 908-918.

[6] Egi M， Naka T， Bellomo R， et al. A comparison of two citrate anticoagulation regimens for continuous veno-venous hemofiltration [J]. Int J Artif Organs， 2005， 28（12）： 1211-1218.

[7] Tolwani AJ， Prendergast MB， Speer RR， et al. A practical citrate anticoagulation continuous venovenous hemodiafiltration protocol for metabolic control and high solute clearance [J]. Clin J Am Soc Nephrol， 2006， 1（1）： 79-87.

[8] Bos JC， Grooteman MP， van Houte AJ， et al. Low polymorphonuclear cell degranulation during citrate anticoagulation： a comparison between citrate and heparin dialysis [J]. Nephrol Dial Transplant， 1997， 12（7）： 1387-1393.

[9] Hofbauer R， Moser D， Frass M， et al. Effect of anticoagulation on blood membrane interactions during hemodialysis [J]. Kidney Int， 1999， 56（4）： 1578-1583.

[10] Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury [J]. Nephron Clin Pract， 2012， 120（4）： c179-c184.

[11] Palevsky PM， Liu KD， Brophy PD， et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury [J]. Am J Kidney Dis， 2013， 61（5）： 649-672.

[12] Uchino S， Bellomo R， Morimatsu H， et al. Continuous renal replacement therapy： a worldwide practice survey. The beginning and ending supportive therapy for the kidney（B.E.S.T. kidney） investigators [J]. Intensive Care Med， 2007， 33（9）： 1563-1570.

[13] Abramson S， Niles JL. Anticoagulation in continuous renal replacement therapy [J]. Curr Opin Nephrol Hypertens， 1999，8（6）： 701-707.

[14] Tolwani A， Wille KM. Advances in continuous renal replacement therapy： citrate anticoagulation update [J]. Blood Purif， 2012， 34（2）： 88-93.

[15] Zhang Z， Hongying N. Efficacy and safety of regional citrate anticoagulation in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy [J]. Intensive Care Med， 2012， 38（1）： 20-28.

[16] Morabito S， Pistolesi V， Tritapepe L， et al. Regional citrate anticoagulation in cardiac surgery patients at high risk of bleeding： a continuous veno-venous hemofiltration protocol with a low concentration citrate solution [J/OL]. Crit Care， 2012， 16（3）： R111 [2018-02-07]. doi： 10.1186/cc11403.

[17] Davenport A， Tolwani A. Citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy （CRRT） in patients with acute kidney injury admitted to the intensive care unit [J]. NDT Plus， 2009， 2（6）： 439-447.

[18] Liu DL， Huang LF， Ma WL， et al. Determinants of calcium infusion rate during continuous veno-venous hemofiltration with regional citrate anticoagulation in critically ill patients with acute kidney injury [J]. Chin Med J （Engl）， 2016， 129（14）： 1682-1687.

[19] Morgan DJ， Ho KM. Profound hypocalcaemia in a patient being anticoagulated with citrate for continuous renal replacement therapy [J]. Anaesthesia， 2009， 64（12）： 1363-1366.

[20] Vanholder R， Sever MS， Erek E， et al. Rhabdomyolysis [J]. J Am Soc Nephrol， 2000， 11（8）： 1553-1561.

[21] Meier-Kriesche HU， Gitomer J， Finkel K， et al. Increased total to ionized calcium ratio during continuous venovenous hemodialysis with regional citrate anticoagulation [J]. Crit Care Med， 2001， 29（4）： 748-752.

[22] Kutsogiannis DJ， Gibney RT， Stollery D， et al. Regional citrate versus systemic heparin anticoagulation for continuous renal replacement in critically ill patients [J]. Kidney Int， 2005， 67（6）： 2361-2367.

[23] Link A， Klingele M， Speer T， et al. Total-to-ionized calcium ratio predicts mortality in continuous renal replacement therapy with citrate anticoagulation in critically ill patients [J/ OL]. Crit Care， 2012， 16（3）： R97 [2018-02-07]. doi： 10.1186/ cc11363.

[24] Bakker AJ， Boerma EC， Keidel H， et al. Detection of citrate overdose in critically ill patients on citrate-anticoagulated venovenous haemofiltration： use of ionised and total/ionised calcium [J]. Clin Chem Lab Med， 2006， 44（8）： 962-966.

[25] Schulthei？ C， Saugel B， Phillip V， et al. Continuous venovenous hemodialysis with regional citrate anticoagulation in patients with liver failure： a prospective observational study [J/OL]. Crit Care， 2012， 16（4）： R162 [2018-02-07]. doi： 10.1186/cc11485.

[26] Mariano F， Tedeschi L， Morselli M， et al. Normal citratemia and metabolic tolerance of citrate anticoagulation for hemodiafiltration in severe septic shock burn patients [J]. Intensive Care Med， 2010， 36（10）： 1735-1743.

[27] Klingele M， Seiler S， Poppleton A， et al. The gap between calculated and actual calcium substitution during citrate anticoagulation in an immobilised patient on renal replacement therapy reflects the extent of bone loss — a case report [J/OL]. BMC Nephrol， 2014， 15： 163 [2018-02-07]. doi： 10.1186/1471-2369-15-163.

[28] Wang PL， Meyer MM， Orloff SL， et al. Bone resorption and “relative” immobilization hypercalcemia with prolonged continuous renal replacement therapy and citrate anticoagulation [J]. Am J Kidney Dis， 2004， 44（6）： 1110-1114.

[29] Apsner R， Gruber D， H？rl WH， et al. Parathyroid hormone secretion during citrate anticoagulated hemodialysis in acutely ill maintenance hemodialysis patients [J]. Anesth Analg， 2004， 99（4）： 1199-1204， table of contents.

[30] Brain M， Parkes S， Fowler P， et al. Calcium flux in continuous venovenous haemodiafiltration with heparin and citrate anticoagulation [J]. Crit Care Resusc， 2011， 13（2）： 72-81.

[31] Antoni？ M， Guben？ek J， Buturovi？-Ponikvar J， et al. Anticoagulation assessment methods in plasma exchange with regional citrate anticoagulation： evaluation of post-filter and filtered plasma ionized calcium [J]. Clin Nephrol， 2017， 88（13）： 53-56.

[32] Evenepoel P， Maes B， Vanwalleghem J， et al. Regional citrate anticoagulation for hemodialysis using a conventional calcium-containing dialysate [J]. Am J Kidney Dis， 2002， 39（2）： 315-323.

[33] Broman M， Klarin B， Sandin K， et al. Simplified citrate anticoagulation for CRRT without calcium replacement [J]. ASAIO J， 2015， 61（4）： 437-442.

[34] Gupta M， Wadhwa NK， Bukovsky R. Regional citrate anticoagulation for continuous venovenous hemodiafiltration using calcium-containing dialysate [J]. Am J Kidney Dis， 2004， 43（1）： 67-73.

[35] Buturovic-Ponikvar J， Cerne S， Gubensek J， et al. Regional citrate anticoagulation for hemodialysis： calcium-free vs. calcium containing dialysate — a randomized trial [J]. Int J Artif Organs， 2008， 31（5）： 418-424.

[36] Brandl M， Strobl K， Hartmann J， et al. A target-orientated algorithm for regional citrate-calcium anticoagulation in extracorporeal therapies [J]. Blood Purif， 2012， 33（1-3）： 7-20.

[37] Brandl M， Kellner K. A prediction and simulation model for target-oriented regional citrate-calcium anticoagulation in extracorporeal blood purification [J]. Int J Artif Organs， 2016， 39（10）： 497-501.

[38] Liet JM， Allain-Launay E， Gaillard-LeRoux B， et al. Regional citrate anticoagulation for pediatric CRRT using integrated citrate software and physiological sodium concentration solutions [J]. Pediatr Nephrol， 2014， 29（9）： 1625-1631.

[39] Morgera S， Schneider M， Slowinski T， et al. A safe citrate anticoagulation protocol with variable treatment efficacy and excellent control of the acid-base status [J]. Crit Care Med， 2009， 37（6）： 2018-2024.