一種全新的力量 如何找到正確的打開方式

基因編輯技術無疑是一項足以改變世界的科學成果。數十年來，科學家們一直在探索如何利用這項強大的技術為人類造福，而其引發的巨大倫理不安也在提醒著我們，基因編輯的未來尚深處迷霧之中……

如果你看一眼安東尼·詹姆斯 （Anthony James） 的辦公室，就不難猜出他是干什么的。墻上滿是蚊子的圖片，有關蚊子的書籍擺滿了整個書架。

在他的辦公桌旁有一幅效果圖，描述了一類特殊蚊種——埃及伊蚊的各個發育階段：從卵到蛹再到發育完全，那尺寸大到能把《侏羅紀公園》的粉絲嚇得臉色發白。他的車牌上也有一個關于該蚊種的詞： AEDES 。

“我癡迷于蚊子已經30年了。”這位加州大學爾灣分校的分子遺傳學家說。

蚊子的種類大約有3500種，而詹姆斯只關注了其中幾種，但這幾種都是地球上最致命的生物。其中就包括通過傳播瘧疾，每年殺死成千上萬人的岡比亞按蚊。然而在詹姆斯職業生涯的大部分時間里，他一直專注的是伊蚊屬。歷史學家認為，伊蚊在17世紀通過來自非洲的奴隸船傳播到新大陸，它帶來了殺死數百萬人的黃熱病。如今，這種蚊子不僅攜帶每年感染多達4億人的登革熱病毒，還有一些越來越危險的病毒，例如奇昆古尼亞病毒、西尼羅河病毒和寨卡病毒。

2015年，巴西暴發了廣泛流行的寨卡病毒。這種病毒能夠導致多種神經系統疾病，例如一種叫作頭小畸形的罕見人體缺陷——嬰兒出生時伴隨著不正常的小頭和發育不全的大腦。

一直以來，詹姆斯和他實驗室的目標便是尋找操控蚊子基因的方法，讓其不再具有傳播多種病毒的能力。直到現在，這還是一條漫長而孤獨的研究之路，而且研究在很大程度上只能進行理論探討。但是通過一種革命性新技術——CRISPR-Cas9，以及其所附帶的一種以基因驅動聞名的自然系統，理論即將付諸實踐。

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非凡的技術

也引起了巨大的不安

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CRISPR技術將賦予人們操控基因的全新手段，科學家能夠迅速并準確地改變、敲除并且重新排列活有機體的DNA，例如人類。在過去幾年里，該技術已經改變一些生物學基礎知識。通過動物模型，全世界的研究人員已經用CRISPR技術糾正了主要的基因缺陷，包括負責糾正肌肉萎縮癥、囊性纖維化以及各類肝炎的基因突變。最近，幾支實驗隊伍已經在嘗試從人類細胞DNA中清除HIV病毒。雖然研究者只取得部分成功，但許多科學家依然相信，該技術將有助于艾滋病的治療。

在實驗過程中，科學家們也使用CRISPR技術去除豬身上的病毒，使豬器官能夠移植到人體。生態學家們也正探求保護瀕危物種的技術路線。此外，和各種農作物打交道的植物學家也已經踏上尋找刪除吸引害蟲之基因的道路。這樣，依靠生物學而不是化學，CRISPR技術能幫助農作物減少對農藥的依賴。

在過去一個世紀里，沒有哪項科學成果能像基因編輯技術一樣，擁有如此廣闊的前景，還帶來更令人不安的倫理問題。最刺激的是，如果CRISPR技術被用來編輯人類胚胎生殖系細胞中能傳給下一代的遺傳物質，要么就是糾正基因缺陷，要么就是提升一種想要得到的特性，而這些改變將會永遠遺傳給被編輯者的后代。預見這種深刻變化產生的影響雖然是有可能的，但是卻很難。

哈佛大學和麻省理工學院布羅德研究所所長、曾擔任人類基因組計劃的領導者埃里克·蘭德 （Eric Lander） 說：“這是一項非凡的技術，有很多偉大的用途。但如果你要做的是像改變宿命一樣改變種系，你最好告訴我你有相當充分的理由，最好能說明是社會作出了這樣的選擇。除非獲得廣泛的認同，否則我們是不會讓這種事發生的。”

“科學家們沒有資格回答這些問題，”蘭德說，“我也不知道誰才有這個資格。”

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CRISPR-Cas9技術

到底是什么

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CRISPR-Cas9技術有兩個組成部分。第一部分是一種叫作Cas9的酶，它的功能是作為細胞的刀來切割DNA（在自然界中，細胞利用它來分離并剔除入侵病毒的遺傳基因代碼） 。另一部分則是能精準引導這把“刀”到指定核苷酸的向導RNA，而該核苷酸便是要被分離的DNA的化學鍵。

這一向導RNA準確得可怕，科學家們可以添加一個人造的替代品到基因染色體的任意位置，即使這個染色體由數十億個核苷酸組成。當它到達其目的地時，Cas9酶會剪去多余的DNA序列。為了修補其破損，細胞會插入已經在CRISPR包中釋放的核苷酸鏈。

當暴發于波多黎各的寨卡病毒消退后，美國疾控中心根據其他蚊子傳播疾病的方式做出了估計：在擁有350萬人口的波多黎各市，至少有四分之一的人可能感染寨卡病毒。這也意味著有數千孕婦可能會被感染。

目前，唯一真正有效的抗寨卡病毒措施，可能就是用殺蟲劑來清洗整個島嶼了。詹姆斯和其他人提出，使用CRISPR技術來編輯蚊子的基因序列，并且使用基因驅動技術永久改變這些基因編輯，將會是個更好的辦法。

基因驅動技術將有力推翻傳統的遺傳學定律。通常情況下，任何有性繁殖動物的后代都會得到來自父母的一對基因拷貝。然而有一些基因是“自私的”： 演化賦予了它們一項權利，那就是這些基因擁有超過50%的遺傳概率。從理論上說，在放任動物自然交配之前，科學家們可以將CRISPR技術和遺傳驅動結合，通過附加一個想要的基因序列在這些“自私的”基因上面，以此來改變某個物種的基因編碼。把這些工具集中在一起，便可改變一個物種的幾乎任何遺傳特征。

2015年，在一項發表在 《美國國家科學院學報》 （PNAS） 上的研究中，詹姆斯利用CRISPR技術重新編輯出一種新的按蚊蚊種，使這些蚊子不再具有傳播瘧疾的能力。“我們加入了一個小的基因，保留它們原來所有的其他功能，”他解釋道，“除了一個輕微的變化。”而這個變化便阻止了蚊子傳播這種致命的寄生蟲。

“我一直默默工作了幾十年，現在可不一樣了，電話總是響個不停。”詹姆斯一邊說一邊朝桌上的一疊信件揚了揚頭。

同帶有多種不同病毒的埃及伊蚊戰斗則需要一種稍微不同的方法。“你需要做什么呢，”他告訴我，“就是去編輯基因驅動讓蚊子絕育。如果這蚊子還是可以傳播登革熱或其他病毒，那么建立這種對抗寨卡病毒的蚊抵抗系統完全沒有意義。”

為了對抗登革熱，詹姆斯和他的同事們設計了一種CRISPR技術包，可以直接從蚊子的野生父母身上刪除一種自然基因，并用新的基因代替——使它們的所有后代不孕。如果足量的蚊子被釋放出去并進行交配，那么用不了幾代 （通常只持續兩到三周） ，其整個物種都將攜帶這種不孕的基因。

詹姆斯敏銳地意識到，釋放一個旨在能夠迅速擴展至整個野生物種的基因變異，可能會導致意想不到的后果，而且這種后果不可逆轉。他說：“釋放這些經過編輯的昆蟲有明確的風險，但我相信，如果不這么做的風險可能更大。”

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沒人比科學家

更加害怕這種可能性

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在40多年前，科學家們已經發現如何從生物體的基因上切割核苷酸，并把這些核苷酸粘貼到其他生物的基因上，以新增他們想要的生物特性。分子生物學家們得知這一實踐的可能性后都很興奮。這就是重組DNA技術。然而從一開始，科學家們也意識到，如果他們真的能夠在物種之間轉移DNA，也會在不經意間轉移病毒或其他病原體。這可能導致意想不到的疾病，這種疾病沒有天敵，無法被治愈或治療。

沒人比科學家們更加害怕這種可能性。在1975年，世界范圍內的分子生物學家聚集在加州中部海岸的阿西羅瑪會務酒店，共同商討這一新技術帶來的挑戰。在本次會議上，與會人員制定出一系列保護措施，例如實驗帶來的潛在風險和升級實驗室的安全水平。

不久便明確了這些保護措施是有效的，而且這項研究具有巨大的潛在利益。基因工程開始改善數百萬人的生活，例如糖尿病患者。再例如，產量更高并且有抗蟲能力的轉基因作物已經開始改善全世界的農業現狀。

然而，雖然基因工程的藥物已經被廣泛接受，但以類似方式生產的作物卻并沒有被大眾所認同，盡管有大量研究表明，這些作物的危險性跟其他農作物比起來并不大。人們對轉基因食物的憤怒表明： 如果人們不去吃，這食物健不健康又有什么關系呢。

CRISPR技術可能會讓我們擺脫科學和文化泥潭。從基因重組時代開始，人們對“轉基因”這個詞和“轉基因生物”這一術語的定義，都是只能在實驗室結合而不能在自然界交配產生的DNA物種。但科學家們希望，通過CRISPR技術改變的DNA可以安撫“反對派”。這項技術賦予研究人員直接設計并創造基因的能力，而不是從其他物種身上“借”。

例如，黃金大米便是一項轉基因工程的結果，其含有的基因能在谷物的可食用部分產生維生素A，這在自然狀態下水稻是不會產生的。在發展中國家，每年有大約50萬的兒童因為缺乏維生素A而失明，但轉基因食物的反對派阻撓相關研究，并抵制任何商業水稻產品。利用CRISPR技術，科學家們幾乎可以改變早已在水稻作物中活躍的基因，從而讓轉基因水稻達到同普通水稻完全相同的效果。

如果沒有規則，這場革命的巨大潛力可能會籠罩在恐懼中。

幾千年以來，農民們都是通過雜交育種來調整單一作物的基因。CRISPR技術僅僅提供了更加精準的方法來做同樣的事。在德國、瑞典和阿根廷等國，監管者已經要求明確區分轉基因食品和使用CRISPR等技術的食品。已經有跡象表明，FDA或許會效仿該做法，這可能會讓CRISPR創造的產品更容易獲得大眾認可，而且這種產品比其他形式的基因改良食物或藥物更容易管理。公眾是否會利用這些優勢還有待研究。

CRISPR改善人類醫學的潛力將難以估量。通過在實驗室更加容易地設計腫瘤細胞，CRISPR將有助于癌癥研究，還能測試哪些藥物可以阻止腫瘤生長。不久的將來，醫生都可以使用CRISPR技術直接治療某些疾病。

例如，從血友病患者身上提取出來的干細胞可以在體外進行編輯，以此來糾正導致該疾病的基因缺陷。變正常的細胞可以重新注入到患者的血液中。

在未來幾年內，我們將看到更令人激動的醫學進展。有12萬名美國人在等待器官移植，但器官數量從未滿足所有人。在這些人得到器官捐助之前，每年都會有數千人死去。更多需要器官移植的人甚至都進不了等待名單。

多年來，科學家們一直在尋求通過動物器官緩解供體短缺的方法。長期以來，豬器官都是哺乳動物中的備選品，部分原因在于，豬器官的大小和人體器官相似。但是，豬的基因組布滿豬內源性逆轉錄病毒 ，它和引起艾滋病的病毒很像，而且已被證實能夠感染人體細胞。沒有任何監管機構允許這種易感器官移植到人身上。而且直到現在，還沒人能在感染這種逆轉錄病毒后活下來。

如今，利用CRISPR技術編輯豬器官的基因組，研究人員似乎已經找到解決辦法。哈佛醫學院和麻省理工學院教授喬治·丘奇 （George Church）領導的小組成功去除豬腎細胞中的所有62項豬內源性逆轉錄病毒。一次性排列改變如此多的細胞，這尚屬首次。

當科學家們混合這些被編輯的細胞和人類細胞，沒有任何一個人類細胞被感染。研究小組同時也修改了另外一組豬細胞——已知的20個能使人類免疫系統發生反應的基因。這也將是這項移植工作的重要組成部分。

丘奇現已克隆了這些細胞，并且開始在豬的胚胎中培養。他希望在一兩年內開始靈長類動物的試驗。如果器官功能正常并且沒有被動物的免疫系統排斥，那么下一步就是人體試驗了。丘奇說，對許多人而言，反正也是死，還不如試試看。一直以來，丘奇都想為那些被認為身體狀況不適合接受移植的人提供移植方法。“對死亡名單上的人來說，能為他們做的就是，決定到底誰才能接受移植。絕大部分的決定都基于你還有什么病。許多人由于傳染性疾病或藥物濫用問題被拒絕——這都是些很主觀的借口。而結果就是，這些人難以享受到移植帶來的益處。但如果有充足的器官，他們當然會受益。”

黑足鼬是北美洲最瀕危的哺乳動物之一。在50年前，野生動物生態學家曾不止一次地提出，這種在大平原繁盛一時的動物即將滅絕。現在他們在試著接近每一只還活著的黑足鼬，這些黑足鼬的祖先均是1981發現的七只黑足鼬。

但是這種近親繁殖的黑足鼬缺乏遺傳多樣性，這使得該物種更加難以衍生后代。

“這種黑足鼬就是可以通過基因組技術拯救的典例。”物種復原小組的瑞安·費倫 （Ryan Phelan） 說道，他們力求運用改變基因的方法來保護物種。費倫及其同事和圣地亞哥冷凍動物園的奧利弗·萊德 （Oliver Ryder）合作，正力圖通過從兩種保存30年的樣本中引入更多可變的DNA到黑足鼬的基因組中，增加其物種多樣性。

費倫的工作可以化解兩項迫在眉睫并且互有關聯的威脅。第一就是食物的缺乏：草原犬鼠是黑足鼬的主要獵物，但都被潛伏在森林中的瘟疫殺死了，這種瘟疫細菌和導致人體鼠疫的細菌是同一類。這種瘟疫對黑足鼬本身也是致命的，一般是在食用患病的草原狗尸體才被感染。1991年研發的對抗人類瘟疫的疫苗似乎給黑足鼬帶來持久的免疫力。魚類和野生動物服務小隊盡量捕捉野外的幾百只黑足鼬，并在注射疫苗后將其放生。但這種黑足鼬互相傳播免疫的方法并不能拯救種群。

凱文·埃斯威特（Kevin Esvelt）提出了更加精準的解決方案，他是麻省理工學院媒體實驗室的副教授，同丘奇一同開發了有關CRISPR和基因驅動工程的技術。埃斯威特把他的工作描述為雕琢一般。他解釋道：“我們需要做的就是持續發力。”通過編輯抗體來產生疫苗，并最終把這些疫苗編輯到黑足鼬的DNA當中。

基因驅動和CRISPR技術讓我們擁有凌駕于所有物種之上的力量。埃斯威特認為，類似的方法不僅可以幫助黑足鼬抵抗瘟疫，也能幫其消除通常以白足鼠傳播的蜱細菌引起的萊姆病。

如果使用CRISPR技術把萊姆病的抵抗因子編輯到老鼠DNA中并傳播到野生種群，萊姆病可能會減少或消除，這種方法的生態影響是很小的。然而，埃斯威特和丘奇都堅信，只有公眾參與，同時那些實施它的科學家開發出反向系統，也就是一種矯正方法，否則不應該嘗試這種實驗。如果初始的編輯基因有不可估計的嚴重生態后果，也可以在種群中采取矯正方法抵消后果。

黑足鼬幾乎是唯一可以通過CRISPR技術和基因驅動技術挽救的瀕危動物。夏威夷的鳥類數量正在迅速下降，主要是由于一種能夠感染鳥類的瘧疾在作怪。在補鯨人帶回蚊子之前的19世紀，夏威夷島的鳥類沒有接觸過這些蚊子攜帶的疾病，因而也就沒有免疫力。現在，夏威夷特有的100多種鳥類只保留下來了42種，而且其中的四分之三被列為瀕危物種。美國鳥類保護協會已將夏威夷命名為“世界鳥類滅絕之都”。鳥瘧并不是夏威夷本土鳥類的唯一威脅，但如果繼續這樣下去，這些鳥可能會全部消失，但基因編輯可能是阻止這種狀況發展的最好方法。

杰克·紐曼 （Jack Newman） 是阿米瑞斯公司的前首席科學官，阿米瑞斯開創了青蒿素合成的先河，這是目前治療人類瘧疾唯一有效的藥物。現在他把注意力集中在鳥類易感的蚊蟲攜帶疾病上。保護鳥類免受瘧疾的唯一方法，便是通過在一大片區域噴灑化學藥品來撲殺蚊子，而這只能獲得部分成功。

紐曼說：“這種殺蟲劑必須接觸到蚊子才能殺死它們。”這些蚊子都在很深的樹洞和巖石縫隙中生存和繁殖。為了能讓殺蟲劑接觸到它們，生活在夏威夷熱帶雨林中的大量其他生物都將遭受毒害。但是能使蚊子失去繁殖能力的基因編輯，可以幫助拯救這些鳥類而不破壞生存環境。紐曼說：“利用基因遺傳學來拯救這些物種，能針對性地解決各種環境問題。鳥瘧正在侵害夏威夷的野生動物，既然我們有辦法阻止它，怎么能繼續坐視不理呢？ ”

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科學推動人類進步

越快就越可怕

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2016年2月，美國國家情報總監詹姆斯·克拉珀 （James Clapper） 在他的年度報告中警告參議院：CRISPR這樣的技術應該被視為潛在的大規模殺傷性武器。許多科學家認為，這些評價是毫無根據的，甚至有些極端。對恐怖分子來說，相比造出新的作物傳播病毒或致命的細菌，有更容易的方式襲擊人群。

然而，既然擁有了這些分子工具，還繼續假裝有害（包括甚至是意外傷害）的風險是不存在，也是一種目光短淺的行為。大多數科學家認為，當我們開始編輯其他物種的遺傳基因，很難不去聯想人類的基因是否也能編輯呢？ 而一旦想到這一點，再回頭就很難了。

當我們在加州大學伯克利分校同分子和生物學教授詹妮弗·道納 （Jennifer Doudna） 交談時，她問道：“基因編輯的意外后果是什么？ ”在2012年，道納和她的法國同事艾曼紐·夏邦杰 （Emmanuelle Charpentier） 證明，科學家們可以使用CRISPR技術在實驗室純化DNA。“我們對人類基因組的了解，或者對其他物種的基因組了解都還不夠，目前很難回答這個問題。但不論我們是否充分了解它，人們都會運用這個技術。”

DIY生物學已經成為現實，就像人們以前在車庫里玩業余無線電或初級電腦，大眾用CRISPR工具包做實驗也必定成真。運用這些技術，剛入門的遺傳學愛好者也能改變植物和動物的基因。

但這些技術帶來的好處是真實存在的，而忽略這些好處也有一定的風險。蚊子每年都給世界各地帶來巨大痛苦，能夠消滅它們攜帶的瘧疾或其他疾病將成為醫學界最偉大的成就。不過很顯然，利用CRISPR技術來編輯人類胚胎還太早了，還有不改變物種遺傳譜系就治愈疾病的其他方法。

例如，在先天薩氏病新生兒的大腦中，缺少一種能夠幫助人體代謝脂肪的關鍵酶。這種病極其罕見，而且是在父母雙方把基因缺陷都遺傳給孩子時才會發生。用CRISPR技術可以很容易地編輯父母一方的精子或卵細胞，以確保孩子沒有遺傳到兩份有缺陷的基因。這樣的干預措施顯然可以挽救生命，并減少疾病復發的機會。

當面對難以預計的風險時，我們有很強的不作為傾向。但是有數百萬的生命正瀕臨險境，不作為本身就是一種巨大的風險。2015年12月，來自世界各地的科學家在華盛頓會面，商討這些選擇的倫理難題。這些問題很難回答，但我們知道的是，在缺乏有力監管的情況下，在還沒有人類DNA被編輯出來時，這場擁有巨大潛力的革命可能只會籠罩在恐懼中。

“基因驅動和CRISPR技術是凌駕于所有物種之上的力量，”斯坦福法律和生物科學中心主任漢克·格里利 （Hank Greely） 說。“這項技術有著巨大的前景。但我們需要承認，我們是在和一種全新的力量打交道，因此必須找到確保人們正確使用它的方法。但顯然，我們還沒有準備好，而我們是輸不起的。”