慢性乙型肝炎病毒感染孕婦抗病毒停藥時間對產后肝功能及母嬰傳播的影響

尹迎輝 ， 董明亮， 石 梅， 王 玫

對于HBsAg和HBeAg雙陽性母親所生新生兒，如不采取阻斷措施，將有85%～95%被乙型肝炎病毒（HBV）感染，聯合應用乙肝疫苗和免疫球蛋白，母嬰阻斷成功率達到90%，再聯合妊娠中晚期核苷（酸）類抗病毒藥物降低分娩期HBV DNA水平，使母嬰阻斷成功率幾乎達到100%[1]。目前，對于慢性HBV感染孕婦開始抗病毒治療的時間研究較多，對于產后停用抗病毒藥的時間尚不甚明確，自分娩后至產后12周各異。現回顧性分析HBV感染的免疫耐受期孕婦的病例資料，研究產后不同停藥時間對肝功能和母嬰傳播的影響，旨在探討更為安全合理的停用抗病毒藥物的孕周。

1 材料與方法

1.1 資料來源

收集2013年1月1日－2016年6月1日在我院婦產科產檢、住院分娩，且完成產后1年隨訪的孕期應用核苷（酸）類抗病毒治療的慢性HBV感染孕婦共343例。納入標準：慢性HBV感染孕婦；HBsAg陽性；既往未曾抗病毒治療；孕前丙氨酸轉氨酶（ALT）及天冬氨酸轉氨酶（AST）≤40 U/L；HBV DNA≥106IU/mL。排除標準：肝硬化或肝癌；合并人類免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、梅毒、TORCH、甲型肝炎、戊型肝炎等其他肝炎病毒感染。本研究根據產后停用抗病毒藥的時間，產后立即停藥者為P0組，產后6周停藥者為P6w組。

1.2 研究方法

孕婦孕24周檢測血清HBV DNA ≥106IU/mL，根據DNA序列測定或HBV基因突變（YMDD）檢測結果無變異者給予替比夫定（telbivudine）600 mg/d，有變異者給予替諾福韋（tenofovir）300 mg/d。新生兒出生后12 h內不同部位注射乙型肝炎疫苗10 μg和乙肝免疫球蛋白100 IU，生后1和6個月注射第2和第3針乙肝疫苗。嬰兒7～12個月時檢查HBsAg及HBV DNA，若HBsAg陽性或HBV DNA陽性則定義為HBV母嬰傳播。

1.3 觀察指標

孕婦孕期及產后ALT異常發生率、產后ALT峰值及峰值發生時間和母嬰傳播情況。

1.4 檢測方法

HBV DNA采用實時熒光定量PCR系統檢測（羅氏公司LC-480PCR儀），檢測下限為40 IU/ mL；血清學標志物HBsAg等檢測采用化學放光法（美國Abbott公司）；肝臟生物化學指標檢測用日本OLYMPUS生物化學檢測儀，試劑為英國道朗公司產品。

1.5 統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行統計分析。患者的年齡、ALT峰值、ALT峰值發生時間為計量資料且呈正態分布，以x±s表示，兩組的比較采用兩獨立樣本t檢驗，其余資料為計數資料，統計分析采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基本資料

343例應用核苷（酸）類抗病毒治療的慢性HBV感染孕婦，其中P0組159例，P6w組184例。兩組在年齡、產次、分娩方式、基因型及不同抗病毒藥之間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般情況Table 1 Patient characteristics compared between groups

2.2 兩組患者停藥時間對產后ALT的影響

2.2.1 孕期抗病毒患者停藥時間對產后ALT的影響 不考慮孕期肝功能的情況下，P0組和P6w組患者產后ALT異常發生率分別為30.2%和20.7%，差異有統計學意義（χ2=4.129，P=0.046），兩組ALT峰值分別為（151.6±169.1） U/L和（123.8±105.7）U/L， 差異有統計學意義（t=2.217，P=0.013），兩組峰值發生時間分別為（46±14） d和（47±17）d，差異無統計學意義（t=0.587，P=0.302）。見表2。

表2 343例孕期抗病毒患者停藥時間對產后ALT的影響Table 2 Effect of the time of withdrawing antiviral therapy after delivery on the prevalence of postpartum ALT abnormality in 343 pregnant women

2.2.2 孕期肝功能升高患者抗病毒藥停藥時間對產后ALT的影響 孕期肝功能異常患者，P0組和P6w組患者產后ALT異常發生率分別為88.0%和39.4%，差異有統計學意義（χ2=14.043，P=0.001），兩組ALT峰值分別為（223.4±173.9）U/L和（167.7±106.8）U/L，差異有統計學意義（t=1.505，P=0.042），兩組峰值發生時間分別為（42±15）d和（45±14）d，差異無統計學意義（t=0.784，P=0.242）。見表3。

表3 58例孕期肝功能升高患者抗病毒停藥時間對產后ALT的影響Table 3 Effect of the time of withdrawing antiviral therapy after delivery on the prevalence of postpartum ALT abnormality in 58 patients with abnormal liver function during pregnancy

2.2.3 孕期肝功能正常患者抗病毒藥停藥時間對產后ALT的影響 孕期肝功能正常患者，P0組和P6w組患者產后ALT異常發生率分別為19.4%和16.6%，差異無統計學意義（χ2=0.392，P=0.531），兩組ALT峰值分別為（81.4±83.9）U/L和（72.7±91.8）U/L，差異無統計學意義（t=0.831，P=0.202），兩組峰值發生時間分別為（49±14）d和（51±12）d，差異無統計學意義（t=1.298，P=0.112）。見表4。

表4 285例孕期肝功能正常患者抗病毒停藥時間對產后ALT的影響Table 4 Effect of the time of withdrawing antiviral therapy after delivery on the prevalence of postpartum ALT abnormality in 285 patients with normal liver function during pregnancy

2.3 停藥期間對母嬰傳播阻斷成功率的影響

P0組和P6w組母嬰傳播阻斷成功率均為100%。

3 討論

目前，國內外相關指南[2-3]已達成共識，對于血清HBV DNA水平較高（＞105～106IU/mL）的孕婦推薦于妊娠中晚期應用核苷（酸）類抗病毒藥物，從而提高新生兒母嬰傳播阻斷成功率。然而對于產后何時停用抗病毒藥，是產后立即停藥，還是于產后1個月、3個月或更長時間停藥，迄今為止尚無一致意見。

本研究表明，孕期肝功能異常是產后肝功能異常的獨立影響因素，而產后停藥早晚對產后肝功能無影響。Nguyen 等[4]研究表明，延長抗病毒治療不能阻止產后肝功能異常發生率，且不能增加HBeAg血清學轉換率。既往研究報道[5-7]，過早停用替比夫定可能增加產后轉氨酶升高風險，但這些研究均未排除孕期轉氨酶升高孕婦。已有研究表明，孕期轉氨酶升高者產后更容易發生轉氨酶升高，而與停用抗病毒藥早晚無明顯相關。排除孕期轉氨酶升高的慢性乙型肝炎患者，產后發生肝功能異常的HBV感染者多數僅輕中度升高，且有其自身規律，不受孕期應用抗病毒藥或產后停用抗病毒藥早晚影響，而與產后勞累、內分泌變化和機體免疫狀態等影響因素相關[8-9]。

產后停藥早晚對母嬰傳播阻斷的影響，既往研究顯示，免疫耐受期孕期抗病毒治療，降低分娩期HBV DNA水平，再聯合乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白主被動免疫，使母嬰傳播接近于零。然而產后停用抗病毒藥1個月左右HBV DNA恢復用藥前的高病毒載量，對于產后立即停藥并母乳喂養母親所生嬰兒，如此時尚未產生抗體者，是否會增加母嬰傳播阻斷失敗率，目前國內外相關研究尚不多[7-8，10-12]。本研究顯示，無論產后立即停藥還是產后6周停藥，母嬰傳播阻斷成功率均達100%。但本研究樣本量較小，尚需多中心、大樣本、前瞻性研究進一步驗證。

總而言之，對于慢性HBV感染免疫耐受期以母嬰傳播阻斷為目的口服核苷（酸）類抗病毒藥的孕婦，產后停藥早晚對肝功能無顯著影響，但是對于孕期轉氨酶異常患者，產后宜繼續藥物治療。產后立即停藥并母乳喂養者不影響母嬰傳播阻斷率，但尚需進一步研究。

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