醫用無鎳不銹鋼在血管支架領域的研究進展

陳姍姍，張炳春，楊柯

中國科學院 金屬研究所，遼寧 沈陽 110016

引言

目前，心血管疾病是世界第一大死亡因素，在我國因心血管疾病死亡的人數逐年上升。目前，支架（全稱為血管內壁支撐器）介入已成為經皮冠脈介入治療的主要手段。支架內再狹窄是支架植入術后普遍存在的最重要問題[1-2]。為了解決支架植入后再狹窄問題，藥物洗脫支架（Drug-Eluting Stent，DES）應運而生。DES的應用在一定程度上降低了支架內再狹窄的發生率[3-4]，但隨之產生的另一個問題是支架長期植入后發生“晚期血栓”[5]。晚期血栓的發生被認為與支架上藥物載體的降解有關。因此，需要發展一種新型血管支架，使其具備優良的促進內皮細胞黏附、遷移的能力，同時抑制平滑肌細胞增殖來降低支架內再狹窄的發生。

目前，支架用材料主要有316L不銹鋼和L605鈷基合金，其中均加入10%以上的鎳元素來滿足支架材料所要求的可加工性、力學性能及耐腐蝕性。血管支架作為支撐病變血管的醫療器械需具備較高的徑向支撐力及抗疲勞性能，特別針對冠狀動脈重度硬化的適應癥，較高支撐強度的金屬支架更為適宜。這種適應癥是目前重點研發的可降解血管支架所不能替代的。隨著人們飲食習慣的變化及壓力的增大，患冠心病的患者呈年輕化趨勢，意味著冠脈支架在體內的服役期在不斷延長，對支架材料的耐蝕性要求更為苛刻。因此，不銹鋼材料的“不銹”特性更加重要，尤其對耐點蝕能力的要求更為突出。支架作為永久性植入器件，其平臺材料的生物相容性將決定器件置入后的安全性及有效性。在支架置入后鎳離子溶出會導致鎳過敏及炎性反應，從而增加支架置入后再狹窄的風險[6-7]。Fujiu等[8]將316L不銹鋼支架與無鎳不銹鋼支架置入動物冠脈，分析了鎳離子的溶出對炎性反應和內膜增生的影響。因此，為了解決支架置入術后再狹窄問題，無鎳（或低鎳）的生物醫用金屬材料應用于血管支架的優勢十分明顯。

1 無鎳不銹鋼應用于血管支架的性能優勢

1.1 力學性能

醫用無鎳不銹鋼是一種以氮元素代替鎳元素的材料，其中氮作為間隙原子對不銹鋼具有強烈的強化效果[9]。Zhao等[10]對BIOSSN不銹鋼（其N含量：質量分數為0.9%）的塑性和強度進行了研究，結果表明，其塑性與316L不銹鋼相當，強度超過316L不銹鋼的兩倍。316L不銹鋼因其成本低廉、力學性能優異、易加工、耐腐蝕性優良等特性，作為血管支架材料已被廣泛應用。無鎳不銹鋼的塑性與316L相當，可以滿足支架器件對材料塑性的要求；而無鎳不銹鋼表現出的高強度特性，可以減小網絲尺寸，實現較高的支架支撐強度，對支架器件設計而言無疑是一個亮點。與目前臨床應用的L605鈷基合金相比，無鎳不銹鋼的強度高于L605，因此，有望設計出比目前臨床應用的L605鈷基合金支架網絲尺寸更小的血管支架產品。

無鎳不銹鋼的強度受氮含量和冷變形量的影響。可以通過提高合金中氮的含量，增加材料的冷變形量來獲得具有更高強度的支架平臺材料。Simmons[9]研究表明，隨著氮含量的增加，在不影響材料塑性的前提下，材料的強度（抗拉強度和屈服強度）均呈線性升高。He等[11]在冷變形對無鎳不銹鋼力學性能的影響方面進行了大量研究工作，研究發現當高氮無鎳不銹鋼經30%冷變形后，其抗拉強度提高50%，延伸率下降為原來的一半，數據結果見表1。以上結果可作為無鎳不銹鋼支架結構設計的理論依據。

表1 冷變形對高氮鋼力學性能的影響

疲勞性能是支架用材料需要考核的又一個力學性能。Maruyama等[12]對無鎳不銹鋼的疲勞性能進行研究，結果表明，無鎳不銹鋼的疲勞強度遠高于316L不銹鋼，且液態腐蝕介質PBS對材料的疲勞性能基本無影響。因此，無鎳不銹鋼與臨床應用的支架平臺材料相比具有更加優異的力學性能，其應用于血管支架在力學性能方面存在明顯優勢。

1.2 耐蝕性

支架作為永久性植入器械應具備良好的耐蝕性，耐蝕性的評價需要從耐點蝕能力和耐均勻腐蝕能力兩個方面進行。有研究表明，隨著氮含量的增加，無鎳不銹鋼材料的耐點蝕能力呈上升趨勢，可通過調整氮含量使材料的耐點蝕電位提高到傳統不銹鋼的2倍[13]。耐點蝕能力對植入物的安全性有很大影響，特別是作為血管支架用平臺材料需要經歷拉伸—壓縮兩次嚴重冷變形。另有研究發現，冷變形會使不銹鋼材料的耐點蝕能力下降，增加材料斷裂失效的風險[14]。關于冷變形對無鎳不銹鋼耐點蝕能力的影響的研究工作也已經展開，研究發現冷變形對耐點蝕能力的影響與材料的氮含量密切相關。當氮含量較低時，冷變形會明顯降低無鎳不銹鋼材料的耐點蝕能力[15]；隨著氮含量的不斷升高，冷變形對耐點蝕能力的影響變得不那么明顯[16-17]。Li等[18]還研究了冷變形對無鎳不銹鋼的腐蝕疲勞行為的影響。本人所在課題組還對無鎳不銹鋼的耐均勻腐蝕能力與傳統不銹鋼進行對比，結果表明由于Mn元素的加入使無鎳不銹鋼的耐均勻腐蝕能力有所降低，略低于316L不銹鋼，但處于同一數量級，不會影響無鎳不銹鋼在體內的服役壽命。因此，作為血管支架材料，無鎳不銹鋼與目前臨床應用的材料相比具有明顯優勢。

1.3 生物相容性

無鎳不銹鋼以氮代替鎳，還可以避免鎳離子的溶出對人體的危害。作為支架用材料植入體內將與血液和血管組織直接接觸，需要了解無鎳不銹鋼材料的血液相容性及對內皮細胞和平滑肌細胞的細胞相容性。Ren等[19]對比了無鎳不銹鋼和傳統316L不銹鋼的血小板黏附特性，發現無鎳不銹鋼比316L不銹鋼具有更好的抗血小板黏附性能，在一定程度上降低發生血栓的幾率。Wan等[20]更系統地研究了氮含量對血液相容性的影響，研究發現隨著無鎳不銹鋼中氮含量的增加，材料表面血小板黏附數量減少，動態凝血時間延長。從抗凝、抗血栓特性上，無鎳不銹鋼比傳統316L不銹鋼支架材料具有更優異的性能表現，更適宜作為血管支架材料應用。

Li等[21-22]對無鎳不銹鋼的細胞相容性及其作用機制進行了系統研究，研究結果顯示，無鎳不銹鋼表現出促進血管內皮細胞增殖，抑制血管平滑肌細胞增殖的特性（圖1），并從分子生物學層面揭示引起這兩種細胞響應的原因。再狹窄的主要原因是血管平滑肌細胞的過度增殖及大量細胞外基質的產生，因此，無鎳不銹鋼適宜作為支架平臺材料抑制支架植入后再狹窄的發生。

關于無鎳不銹鋼支架在動物體內的研究也已經開展，中國科學院金屬研究所早在2010年利用BIOSSN無鎳不銹鋼制成血管支架，開展了無鎳不銹鋼支架在小型豬冠脈的動物預實驗，實驗結果表明，無鎳不銹鋼支架具有更加優異的促內皮化性能[23]。日本東京大學也開展了無鎳不銹鋼支架在動物冠脈的研究[24]。與316L不銹鋼支架相比，無鎳不銹鋼支架表現出更低的支架內再狹窄率，植入無鎳不銹鋼支架的血管管腔面積遠遠大于316L不銹鋼支架的管腔面積（圖2）。驗證了無鎳不銹鋼具有良好的促進內皮細胞增殖，抑制平滑肌細胞增殖的性能，在支架領域表現出良好的應用前景。

2 無鎳不銹鋼支架產品的研究及應用現狀

無鎳不銹鋼由于具有優異的綜合性能，適宜作為血管支架平臺材料得以應用。加拿大Trendy MED公司將BioDur 108合金開發成冠脈支架，利用材料的高強度特性，設計出網絲尺寸更細的支架結構，網絲厚度僅為0.045 mm，與傳統冠脈支架相比具有尺寸小、更小的尺寸網絲、更低的金屬覆蓋率、更小的profile，特別適用于小血管病變（＜2.5 mm）。6個月臨床結果表現出顯著的低MACE發生率，該款支架產品已在加拿大通過特別計劃（Special Access Program）的形式銷售[25]。

圖1 測定平滑肌細胞（a）和內皮細胞（b）在對照組、316L不銹鋼和高氮鋼上的細胞生長曲線

圖2 無鎳不銹鋼支架與316L支架在動物冠脈的組織學響應

中國科學院金屬研究所楊柯團隊利用BIOSSN無鎳不銹鋼開發出一款新型金屬冠脈支架，支架以無鎳不銹鋼作為平臺材料，通過PLGA聚合物攜載雷帕霉素藥物的方式實現抑制再狹窄發生率。已于2013年進行了大規模動物實驗，并在近期報道了動物實驗結果，結果表明，與對照組（市售316L裸支架）相比，無鎳不銹鋼裸支架表現出更快的內皮化速率，內膜增生程度較低；藥物緩釋無鎳不銹鋼支架與對照組（市售藥物洗脫支架）相比，具有更穩定的抑制內膜增生的性質，支架植入后無血栓等不良事件發生，而對照組出現一例血栓事件。綜上，無鎳不銹鋼作為支架平臺材料具有較高的安全性和有效性。目前，這一無鎳不銹鋼藥物洗脫支架產品已通過國家食品藥品監督管理總局的型式檢驗，并已完成30例探索性臨床試驗研究，無心臟不良事件發生，術后兩年完成血管重建，無再狹窄現象發生。

3 總結與展望

對于人體而言，鎳是一種可致敏、致癌、致炎的元素。其作為一種合金化元素，大量存在于傳統不銹鋼中。隨著人們安全意識的逐漸提高，已對含鎳制品進行嚴格控制，很多國家下調了鋼中鎳的含量，并制定了無鎳不銹鋼標準。大量關于無鎳不銹鋼材料性能的研究在不斷深入，更高性能的無鎳不銹鋼將被應用于醫療器械的各個領域。

無鎳不銹鋼材料是一種具有優異的力學性能，耐點蝕性能及生物相容性的新型醫用不銹鋼材料，不但能滿足醫用血管支架產品對材料的性能要求，還特別適用于小尺寸支架的開發，有望填補小尺寸病變血管適應癥治療的空白。永久性金屬血管支架以其高的支撐強度為優勢，在治療冠脈重度鈣化所需的支架領域占據主導及不可替代的地位。因此，醫用無鎳不銹鋼支架將成為即鈷基合金支架之后的新型血管支架，成為鎳過敏心血管疾病患者的福音。

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