三環己基錫2-萘甲酸酯配合物的合成、晶體結構及體外抗癌活性研究

成英杰，朱小明,2,3*，王一波，黃修輝，劉 鶯，何哲超，庾江喜,2,3，張復興,2,3，鄺代治,2,3

(1.衡陽師范學院 化學與材料科學系，湖南 衡陽 421008；2.功能金屬有機化合物湖南省重點實驗室，湖南 衡陽 421008；3.功能金屬有機材料湖南省普通高等學校重點實驗室，湖南 衡陽 421008)

有機錫羧酸酯由于其結構和性能的多樣性，尤其是其具有良好的抗癌和殺菌生物活性，成為人們研究熱點[1-2]。2-萘甲酸用于植物生長調節劑，及較大的共軛平面，與毒性較大的小位阻烴基錫如三甲基錫[3]和二烴基錫[4]結合配位已有文獻報道，而與大位阻烴基錫結合還未見報道。因此本文選擇空間位阻較大的、毒性較小的三環己基氫氧化錫與2-萘甲酸反應，合成了標題配合物，對其進行了元素分析、紅外光譜及核磁共振(1H，13C，119Sn)表征，通過X-射線晶體衍射儀測定了其晶體結構，并對其進行了熱穩定性和體外抗癌活性研究。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

Avance III HD 500MHz全數字化超導核磁共振譜儀(瑞士布魯克公司)，Bruker SMART APEX II CCD單晶衍射儀(德國Bruker公司)，日本島津IRPrestige-21紅外光譜儀(4000 cm-1～400 cm-1，KBr)測定，TGA Q50熱重分析儀(美國TGA儀器公司)，PE-2400(Ⅱ)型元素分析儀(美國PE公司)。

三環己基氫氧化錫為化學純，其余試劑均為分析純。人癌細胞株均取自美國模式培養物集存庫，含10%胎牛血清的RPMI-1640培養基購自美國Gibico公司，胰蛋白酶購自甘肅金盛生化制藥有限公司。

1.2 配合物的合成

在圓底燒瓶中按順序依次加入萘甲酸0.172 g(1 mmol)、三環己基氫氧化錫0.385 g(1 mmol)、溶劑無水甲醇20 mL，攪拌回流8 h；冷卻，過濾，在室溫的條件下，溶劑自然揮發結晶，得無色透明晶體0.388 g，產率68%。m.p.: 205 ℃～206 ℃。元素分析：實測值(計算值，%)：C,62.91(63.06),H,7.81(7.76)。IR(KBr,v/cm-1): 2918,2845(s,v(C-H)),1639(m,vas(COO-)),1329(m,vs(COO-)),605(m,v(Sn-C)),416(w,v(Sn-O))。1H NMR(CDCl3,500 MHz),δ 8.63(s,1H),8.11(dd,J=8.5 Hz,J=1.6 Hz,1H),7.95(d,J=10.7 Hz,1H),7.88～7.85(m,2H),7.57～7.49(m,2H),3.49(s,3H),2.08～1.32(m,33H),1.04(s,1H)。13C NMR(CDCl3,125 MHz),δ 171.46,135.15,132.65,131.19,129.62,129.28,127.68,127.60,126.47,126.23,50.91,33.94,31.17,28.96,26.94。119Sn NMR(CDCl3,186 MHz),δ (ppm): 16.09。

1.3 配合物的體外抗癌活性測試

采用四氮唑鹽還原法(MTT法)測定配合物對人癌細胞NCI-H460、MCF-7和HepG2增殖的抑制活性，實驗數據應用Graph Pad Prism 5.0統計軟件分析，通過存活率百分比數據相對于藥物濃度的非線性回歸分析(曲線擬合)，用S形劑量響應(變量)方程確定IC50值[5]。

1.4 配合物晶體結構的測定

選取尺寸合適的配合物待測晶體，在單晶衍射儀上，采用經石墨單色化的MoKα射線，于296(2) K，以φ～ω掃描方式收集數據。全部數據經Lp因子和經驗吸收校正。晶體結構由直接法解出，部分非氫原子坐標在隨后的數輪差值Fourier合成中陸續確定，理論加氫法給出氫原子在晶胞中的位置坐標。對氫原子和非氫原子分別采用各向同性和各向異性熱參數進行全矩陣最小二乘法修正。全部結構分析計算工作采用SHEXTL-97程序系統完成。

2 結果與討論

2.1 譜學分析

在配合物紅外圖譜中，2-萘甲酸的C=O伸縮振動尖銳吸收峰1703 cm-1和O-H彌散的伸縮振動吸收峰2533～3053 cm-1均消失，并在416 cm-1處出現了新的Sn-O鍵的伸縮振動吸收峰，說明在2-萘甲酸中的羧酸基團已脫去氫質子與Sn發生了配位[5]。配合物在1639 cm-1和1354 cm-1出現了新的尖銳吸收峰，分別為萘甲酸根上COO-基團的反對稱伸縮振動和對稱伸縮振動吸收峰，其峰值差Δν為285 cm-1，表明萘甲酸的羧酸基團脫去氫質子以羧基氧原子與Sn發生了單齒配位[6]。

2.2 晶體結構分析

表1 配合物的主要鍵長(nm)和鍵角(°)

配合物晶體結構見圖1，配合物的主要鍵長與鍵角見表1。晶體結構分析表明，在配合物中，中心錫原子分別與3個環己基的3個碳原子、1個羧基氧原子和1個甲醇氧原子配位形成五配位三角雙錐構型。位于赤道位置上的C7-Sn1-C1、C13-Sn1-C1、C13-Sn1-C7的鍵角分別為123.92°、118.67°、114.49°，總鍵角之和為357.08°，接近360°，表明C1、C13、C7與Sn1幾乎在一個平面上。軸向位置O1-Sn1-O3的鍵角為170.35°與180°偏離較大。從鍵長和鍵角數據表明配合物是以錫原子為中心形成了扭曲的三角雙錐構型。

圖1 配合物的分子結構圖(橢球率15%，氫原子被省略)

2.3 配合物的熱穩定性研究

圖2 配合物的TG曲線

在氮氣保護下，加熱速度為10 ℃·min-1，在50～800 ℃范圍對配合物進行了實驗，測得配合物的熱重分析曲線如圖2所示，配合物的最大失重溫區為240～500 ℃，失重區歸屬于三環己基和2-萘甲酸基基團的離去，失重率為74.07%。假定殘余物對應的是SnO2，理論計算值分別為23.58%，實測值與計算值基本吻合。結果表明，配合物在75 ℃以下都可以穩定存在。

2.4 體外抗腫瘤活性

對配合物進行體外抗癌活性測試，結果表明：配合物對人肺癌細胞NCI-H460、人乳腺癌細胞MCF-7和人肝癌細胞HepG2增殖均有較高的抑制活性，其IC50值分別為0.30、0.34和0.35 μmol·L-1。

3 結論

合成了三環己基錫2-萘甲酸酯配合物，配合物中錫原子為扭曲三角雙錐構型。體外抗癌活性測試表明，配合物具有較好的抗癌活性，可望作為廣譜抗癌的候選藥物。

參考文獻

[1]Du D,Jiang Z,Liu C,et al.Macrocyclic organotin(IV) carboxylates based on benzenedicarboxylic acid derivatives: syntheses,crystal structures and antitumor activities[J].J Organomet Chem,2011,696(13):2549-2558.

[2]周昕鑫,趙佳偉,黃 敏,等.梯形四核有機錫氧簇合物[(μ-O)(μ-OMe)(6-BrC9H4O2CO2)(Bn2Sn)2]2的合成及晶體結構研究[J].山東化工,2017,46(10):1-3,6.

[3]Begley M J,Sowerby D B,Kapoor P,et al.Trimethyltin(IV) naphthoates: X-ray structure of the 2-isomer[J].Polyhedron,1995,14(13-14):1937-1941.

[4]Kappor R,Gupta A,Kapoor P,et al.Solution and solid state molecular structures of dialkyltin(IV) β-naphthoates: [{R2Sn(OCOC10H7)}2O]2,R2Sn(OCOC10H7)2and (CH3)4N+[R2Sn(OCOC10H7)3]-(R=n-C4H9and CH3).X-ray crystal structures of [{(n-C4H9)2Sn(OCOC10H7)}2O]2and [(n-C4H9)2Sn(OCOC10H7)2][J].Main Group Met Chem,2002,25(10):635-642.

[5]朱小明,鄺代治,馮泳蘭,等.雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]二元酸酯(CH2)n[CO2Sn(CH2CMe2Ph)3]2(n=5,6)的合成、結構、熱穩定性及生物活性[J].無機化學學報,2015,31(7):1373-1379.

[6]Ashfaq M,Khan M I,Baloch M K,et al.Biologically potent organotin(IV) complexes of 2-maleimidoacetic acid[J].J Organomet Chem,2004,689(1):238-245.