丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥療效評價

董晶晶

（安徽省安慶市第一人民醫院婦產科，安徽 安慶 246000）

妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）是妊娠中晚期特發疾病，對孕產婦影響較小，但對胎兒危害較大，可導致胎兒早產、宮內窘迫、窒息等[1]。目前，臨床治療妊娠期ICP的藥物較單一，以熊去氧膽酸治療為主。但多項研究顯示，熊去氧膽酸停藥后有較大的反跳現象[2]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸主要用于肝臟手術后保肝治療及肝炎、肝硬化伴CIP的治療[3]，逐漸應用于妊娠期ICP的治療，仍尚缺乏關于療效及安全性的循證醫學證據。丁二磺酸腺苷蛋氨酸試劑有腸溶片及注射劑，關于2種劑型的療效比較鮮有報道。本研究中對妊娠期ICP患者分別給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片與注射劑治療，并將結果與熊去氧膽酸比較。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：符合《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（2015）》中相關診斷標準[4]，經生化檢驗確診；已婚初產婦；年齡20～35歲；孕周超過13周。

排除標準：伴有心、腎、內分泌系統或血液系統疾病；有肝膽病史或皮膚疾病史；伴有妊娠高血壓、糖尿病或其他妊娠合并癥。

剔除標準：用藥過程中出現嚴重不良反應、胎兒異常或其他原因需終止妊娠；未按醫囑用藥或中途退出研究；未獲得隨訪或資料不完整。

病例選擇與分組：選取2015年1月至2017年10月于我院建檔的妊娠期ICP患者90例，按隨機數字表法分為3組，每組30例。3組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表 1。

表1 3組患者一般資料比較（n＝30）

1．2 方法

3組患者均給予吸氧、補液、營養支持及三磷酸腺苷、輔酶A靜脈滴注等常規治療。A組給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片（意大利雅培阿伯特公司，進口藥品注冊證號 H20110459，規格為每片 500 mg）0．5 g，口服，2次／日；B組給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射劑（意大利雅培阿伯特公司，進口藥品注冊證號H20140261，規格為每支0．5 g）1．0 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，2次／日；C組給予熊去氧膽酸膠囊（德國霍克藥廠，進品藥品注冊證號H20100502，規格為每粒250 mg）0．5 g，口服，2次 ／日。3組均以 7 d為 1個療程，持續治療2個療程。用藥過程中，隔日進行1次胎心監護，每周進行1次尿雌激素／肌酐（E／C）檢查，如有異常，停止用藥，超過35周后及時終止妊娠。

1．3 觀察指標

記錄患者黃疸消退時間。治療前后采用Ribalta評分法[5]進行瘙癢癥狀評分：無皮膚瘙癢，計0分；皮膚有輕微偶發瘙癢，計1分；皮膚間斷性瘙癢，會不自覺抓癢，計2分；皮膚持續瘙癢，難以耐受，皮膚有明顯抓痕，計3分。取晨起空腹靜脈血檢測血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT ）、天門冬酸氨基轉移酶（AST）、總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TBIL）水平。記錄患者妊娠結局、圍產兒預后及不良反應發生情況，停藥1周后觀察反跳情況。

1．4 統計學處理

采用SPSS 21．0軟件包分析數據，計量資料用±s表示，行 t／F 檢驗；計數資料行 χ2／秩和檢驗。P ＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

3組患者均完成3個療程的治療及隨訪，均無剔除病例。結果見表2至表5。治療期間3組不良反應均較輕微，無需特殊處理。

表2 3組患者黃疸消退時間與皮膚瘙癢評分比較（±s，n＝30）

表2 3組患者黃疸消退時間與皮膚瘙癢評分比較（±s，n＝30）

皮膚瘙癢評分（分）組別A組B組C組F值P值黃疸消退時間（d)16．85 ± 3．94 14．66 ± 3．75 18．97 ± 3．24 4．764 0．000治療前2．36 ± 0．33 2．33 ± 0．37 2．31 ± 0．39 0．536 0．596治療后1．05 ± 0．06 1．04 ± 0．07 0．94 ± 0．05 7．714 0．000

3 討論

妊娠期ICP治療的主要目的是降低母體膽酸水平，緩解母體癥狀，延長孕周和改善胎兒預后。熊去氧膽酸是目前唯一被美國食品藥物管理局（FDA）批準用于妊娠期ICP的降膽酸藥物。與其他藥物相比，熊去氧膽酸在緩解黃疸、皮膚瘙癢、食欲下降等癥狀、降低血清學指標，延長孕周及改善母嬰結局方面具有優勢，但近年有報道其停藥后反跳發生率較高[2]。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸是臨床常用的保肝降黃藥，對細胞膜磷脂的甲基化作用可促進細胞膜流動性及鈉泵、Na+-H+的轉運活動，有利于膽汁的排泄；同時，可通過轉硫基反應，促進膽汁酸經硫酸化途徑轉化，改善膽汁酸代謝系統的解毒功；還可減輕膽汁酸引起的氧自由基的細胞損傷作用[6-7]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸逐漸應用于妊娠期ICP的治療，但其治療效果及安全性尚缺乏良好的循證醫學證據證明。謝瑩等[8]研究報道，妊娠期ICP患者經丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療7d后，臨床癥狀、肝功能指標等改善顯著優于對照組，產后出血、新生兒窒息發生率也顯著降低。黃新梅[9]對妊娠期ICP患者分別給予熊去氧膽酸與丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，結果熊去氧膽酸對母體癥狀、生化指標的改善效果及母嬰結局均優于丁二磺酸腺苷蛋氨酸。本研究結果顯示，熊去氧膽酸對皮膚瘙癢及部分生化指標的改善效果優于丁二磺酸腺苷蛋氨酸，丁二磺酸腺苷蛋氨酸對膽紅素的抑制起效快于熊去氧膽酸[10]。

表3 3組患者生化指標水平比較(±s，n＝30)

表3 3組患者生化指標水平比較(±s，n＝30)

組別 ALT(IU ／L) AST(IU ／L) TBA(μmol／L) TBIL(μmol／L)A組B組C組F值P值治療前277．16 ± 52．92 274．15 ± 50．66 282．34 ± 45．75 0．657 0．516治療后163．77 ± 34．22 160．74 ± 33．05 137．24 ± 27．52 2．935 0．006治療前238．84 ± 51．35 239．32 ± 50．19 239．48 ± 42．79 0．052 0．059治療后157．43 ± 35．37 155．63 ± 35．29 134．63 ± 27．01 2．806 0．009治療前45．16 ± 9．30 46．25 ± 8．95 46．34 ± 10．65 0．457 0．651治療后26．60 ± 5．21 27．54 ± 5．11 17．12 ± 4．49 8．390 0．000治療前28．90 ± 4．22 29．04 ± 4．45 28．65 ± 4．35 0．343 0．734治療后19．85 ± 4．86 18．09 ± 4．11 24．52 ± 5．24 5．288 0．000

表4 3組妊娠結局與圍產兒預后比較[例(%)，n＝30]

表5 3組患者不良反應及反跳發生情況比較[例(%)，n＝30]

妊娠期ICP是胎兒不良預后的重要原因。妊娠期ICP胎兒宮內窘迫發生率為25% ～50%，圍產兒死亡率高達 1．0% ～ 5．5%[11]。本研究結果顯示，3 組剖宮產、產后出血發生率比較差異無統計學意義（P＞0．05），丁二磺酸腺苷蛋氨酸與熊去氧膽酸均對母嬰有較高的安全性，但前者對孕周的延長效果優于后者。進一步研究發現，丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片與注射劑對妊娠期ICP的治療效果及安全性并無顯著差異，但靜脈滴注起效更快。

多項研究發現，熊去氧膽酸、二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期ICP均無明顯不良反應，偶有腹痛、稀便等發生[12-13]。本研究結果顯示，3組患者不良反應以腹脹、稀便、失眠等為主，發生率較低，且均較輕微。由此提示，熊去氧膽酸與二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期ICP均具有較高的安全性。

停藥后反跳是熊去氧膽酸治療妊娠期ICP的主要缺陷。本研究結果顯示，丁二磺酸腺苷蛋氨酸與熊去氧膽酸治療妊娠期ICP停藥后均有較高的反跳率[5]，臨床選擇兩種藥物治療妊娠期ICP時，應采取合理措施，降低停藥后反跳發生率。

綜上所述，丁二磺酸腺苷蛋氨酸對妊娠期ICP患者瘙癢癥狀與ALT，AST，TBA等指標的改善不如熊去氧膽酸，但對TBIL的抑制起效較快，可促進黃疸消退，且能有效降低早產率，對母嬰具有較高的安全性。丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射劑起效快于腸溶片，但療效及安全性并無差異，且停藥后有較高的反跳發生率，臨床應加強重視。

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