小劑量喹硫平治療失眠癥50例療效觀察

侯云躍，樂發國△

（1．重慶市精神衛生中心，重慶 400020； 2．陸軍軍醫大學第三附屬醫院·野戰外科研究所睡眠心理中心，重慶 400040）

失眠癥是一種睡眠障礙性疾病，患者入睡困難，或睡眠維持存在障礙，或醒后難以再次入睡，同時伴隨有不同程度的日間功能障礙[1]。現代醫學認為，睡眠與覺醒是γ-氨基丁酸(GABA)調節的傳輸抑制模式與谷氨酸調節的傳輸激活模式之間的一種平衡狀態[2]，當這種平衡節律受到破壞時，就會出現睡眠問題。國際睡眠障礙分類(ICSD-2)將失眠分為適應性失眠、特發性失眠、醫源性失眠、生理性失眠、心因性失眠、異相失眠、精神障礙引發的失眠、藥物或其他物質引發的失眠、睡眠衛生不良及未分類失眠等類型[3]。第10版《國際疾病分類》(ICD-10)提出了相應的診斷標準，包括主訴、臨床癥狀、癥狀持續時間、癥狀對日間功能的影響等標準[4]。2017年版《中國失眠癥診斷和治療指南》將失眠癥的診斷標準分為主訴、睡前狀況、睡眠-覺醒規律、夜間癥狀、日間活動和功能、其他病史、體格檢查、實驗室檢查、精神檢查及家族史等評估內容[5]。失眠癥的臨床治療藥物以第2代苯二氮 類藥物為主，在經濟性與治療效果方面都有確切的臨床證據，地西泮是代表藥物。喹硫平是一種抗精神病藥物，是近年來臨床使用的一種新的失眠治療藥物。本研究中探討了地西泮聯合小劑量喹硫平治療失眠患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：均符合國際睡眠障礙(ICSD-3)[6]的失眠癥診斷標準；病程超過2個月，睡眠潛伏期超過30 min，或夜間覺醒次數超過3次，或每夜總睡眠時間低于6．5 h；睡眠障礙對日間功能有嚴重影響；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者對本研究知情，并簽署知情同意書。

排除標準：其他精神疾病；酒精或其他藥物依賴癥；心、肝、肺、腎等嚴重臟器功能障礙；妊娠期或哺乳期婦女；有阿普唑侖、氯硝西洋、唑吡坦、艾司唑侖、勞拉西泮、咪達唑侖、三唑侖等其他抗失眠癥苯二氮 類藥物服用史，且療效不佳，服藥劑量大，換藥經歷多；對治療所用藥物過敏；嚴重軀體疾病；藥源性失眠；就診前有喹硫平服用史。

病例選擇與分組：選擇醫院2016年7月至2017年8月收治的失眠癥患者100例，按隨機數字表法分為兩組，各 50例。觀察組中，男 29例，女21例；年齡37～82 歲，平均(44．83±11．72)歲；病程 4～96個月，平均(54．81±9．26)個月；主訴多夢 8例，白天無精力 9例，睡眠不深16例，早醒17例。對照組中，男27例，女23例；年齡 35～80歲，平均(42．65±12．33)歲；病程 4～95個月，平均(53．26 ±9．47)個月；主訴多夢 9 例，白天無精力9例，睡眠不深14例，早醒18例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

對照組患者給予地西泮片（華中藥業股份有限公司，國藥準字 H42021528，規格為每片 2．5 mg）治療，初次劑量為2．5 mg／d，視癥狀嚴重情況逐漸增加劑量至5～10 mg／d。觀察組患者在此基礎上加用富馬酸喹硫平片（商品名啟維，湖南洞庭藥業股份有限公司，國藥準字 H20010117，規格為每片 0．1 g），初次劑量為25 mg／d，持續服藥7 d，癥狀無改善者逐漸增加劑量至50～100 mg／d，持續治療14 d仍無改善者繼續增加劑量至200 mg／d。兩組均治療8周，治療期間不再服用其他鎮靜催眠藥物。

1．3 觀察指標與療效判定標準

匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評估[7]：均于正式治療前2 d，使用睡眠監測記錄儀連續監測2個夜間的睡眠情況，取監測最高值作為睡眠指標治療前基線值，治療8周末監測1個夜間睡眠情況，包括睡眠潛伏期、入睡時間、睡眠效率、睡眠時間、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙及總分。得分越高，表示睡眠質量越差。

療效判定標準[8]：以PSQI總評分的減分率作為療效判定標準，減分率＝（基線總分-治療后總分）／基線總分。痊愈為減分率≥80%；顯效為50%≤減分率≤79%；有效為30%≤減分率≤49%；無效為減分率＜30%。以前三者合計為總有效。

不良反應：采用藥物副反應量表(TESS)評估。

1．4 統計學處理

采用SPSS 20．0統計軟件包分析。計量資料以±s表示，行 t檢驗；計數資料以百分率表示，行 χ2檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1至表4。

3 討論

失眠癥發病機制較復雜，因此類型眾多，且性別、年齡、遺傳、性格等自身易感因素、生活質量、人際關系、社會經濟條件及睡眠環境等外部條件都可能成為發病原因。失眠患者多數為敏感體質類型，易受到外界刺激的干擾。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝50]

表2 兩組患者睡眠潛伏期、睡眠總時間和睡眠效率比較（X ± s，n＝50）

表3 兩組患者PSQI各觀測指標評分比較（±s，分，n＝50）

表3 兩組患者PSQI各觀測指標評分比較（±s，分，n＝50）

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后* ** ** *t值P值睡眠質量2．52 ± 0．51 0．71 ± 0．26 2．64 ± 0．52 1．03 ± 0．25 6．273 0．000入睡時間2．66 ± 0．41 0．97 ± 0．46 2．53 ± 0．52 1．12 ± 0．47 1．613 0．110睡眠效率2．74 ± 0．51 0．91 ± 0．25 2．71 ± 0．48 1．15 ± 0．44 3．353 0．001* ** ***** * *睡眠時間2．73 ± 0．42 0．95 ± 0．27 2．69 ± 0．48 1．21 ± 0．42 3．682 0．000睡眠障礙2．51 ± 0．39 0．68 ± 0．32 2．52 ± 0．41 0．85 ± 0．18 3．274 0．002催眠藥物1．91 ± 0．87 0．61 ± 0．24 2．04 ± 0．62 1．86 ± 0．82 15．209 0．000日間功能障礙2．47 ± 0．58 0．75 ± 0．38 2．48 ± 0．53 1．76 ± 0．62 9．821 0．000總分18．05 ± 1．94 4．86 ± 1．63 18．16 ± 1．68 8．17 ± 1．55 10．406 0．000

表4 兩組患者不良反應發生情況比較（例，n＝50）

苯二氮 類藥物是目前臨床使用最廣泛的失眠癥治療藥物，能降低該神經元的警覺性，發揮催眠效果[9]，進而減少入睡時間、覺醒時間及次數，并增加總睡眠時間。但該類藥物容易產生依賴性與耐受性，患者停藥后會出現反跳性失眠和多夢等多種不良反應[10]，這也是本研究中對照組出現失眠例數較多的原因。

喹硫平主要用于治療精神分裂癥。有研究表明，5-羥色胺(5-HT)與睡眠有密切關系，腦干中縫核、孤束核、杏仁核與海馬等多部位中的5-HT神經元和神經纖維都會對睡眠發揮調節作用[11]，前2個部位也是誘導睡眠的重要部位。同時，5-HT還與情感障礙有密切關系。喹硫平對于 D2，5-HT，H1受體和 α1受體均有阻斷作用，其中 D2，5-HT，H1受體均與睡眠 -覺醒機制有密切關系。喹硫平對5-HT2A受體的拮抗作用，能增加慢波睡眠，還對覺醒有良好的修復作用，減少入睡潛伏期、覺醒次數、覺醒時間，增加總睡眠時間，提高睡眠效率。喹硫平對α1有很高的親和力，通過激動該受體刺激患者清醒，且能激動抗腎上腺素能活性，影響患者睡眠與覺醒，還可降低患者噩夢次數，避免其覺醒的痛苦。在部分國家，喹硫平在年輕女性失眠癥患者群體中的處方用量正在逐漸增加，已成為一種安全性更高的抗失眠藥物[12]。本研究結果表明，與對照組相比，觀察組臨床總有效率、PSQI各觀測指標改善情況均有明顯差異（P＜0．05），且不良反應也顯著更少（P＜0．05）。同時，喹硫平也可能因對去甲腎上腺素轉運體的抑制作用而引發低血壓[13]，還會造成患者體質量增加，小劑量喹硫平的安全性仍處于論證中，還需要大量、多中心和雙盲的臨床試驗證實。目前，喹硫平多數情況下仍用于疾病控制不佳或頑固性、慢性失眠癥的輔助治療[14]。

綜上所述，小劑量喹硫平治療失眠癥患者臨床療效顯著，安全性也較高，可用于輔助治療。

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[1]沙中瑋，徐 建．失眠癥的中西醫治療進展[J]．東南國防醫藥，2016，18(2)：182-184．

[2]Winsky-Sommerer R．Role of GABAA receptors in the physiology and pharmacology of sleep[J]．European Journal of Neuroscience，2009，29(9)：1779-1794．

[3]American Academy of Sleep Medicine．International Classification of Sleep Disorders：Diagnostic and Coding Manual[M]．3nd edition．Diagnostic Coding Manual，2014：2313．

[4]Listed N．Implementation of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，Tenth Revision(ICD-10)[M]／／International statistical classification of diseases and related health problems，World Health Organization，1994：65．

[5]中國睡眠研究會．中國失眠癥診斷和治療指南[J]．中華醫學雜志，2017，97(24)：1856-1884．

[6]American Academy of Sleep Medicine．International Classification of Sleep Disorders(3rd ed．)[M]．Darien，IL：American Academy of Sleep Medicine，2014：114-115．

[7]汪向東，王希林，馬 弘．心理衛生評定量表手冊：增訂版[M]．北京：中國心理衛生雜志社，1999：375-378．

[8]張應忠，侯言彬．小劑量喹硫平對比唑吡坦治療老年失眠癥的臨床觀察[J]．中國藥房，2014，25(8)：717-719．

[9]陳 瑩，陳仁云．小劑量喹硫平治療失眠癥的臨床觀察[J]．神經損傷與功能重建，2013，8(5)：388-389．

[10]韋少俊，黃信榮．聯合小劑量喹硫平治療失眠癥臨床觀察[J]．中外健康文摘，2010，7(24)：50-51．

[11]Portas CM，Bjorvatn B，Fagerland S，et al．On-line detection of extracellular levels of serotonin in dorsal raphe nucleus and frontal cortex over the sleep／wake cycle in the freely moving rat[J]．Neuroscience，1998，83(3)：807-814．

[12]Karsten J，Hagenauw LA，Kamphuis J，et al．Low doses of mirtazapine or quetiapine for transient insomnia：A randomised，double-blind，cross-over，placebo-controlled trial[J]．Journal of Psychopharmacology，2017，31(3)：327-337．

[13]Kamphuis J，Taxis K，Schuiling-Veninga CC，et al．Off-Label Prescriptions of Low-Dose Quetiapine and Mirtazapine for Insomnia in The Netherlands[J]．Journal of Clinical Psychopharmacology，2015，35(4)：468-470．

[14]袁 松，王旭東．喹硫平輔助方案對癥狀控制不佳廣泛性焦慮癥患者的臨床分析[J]．現代實用醫學，2015，27(3)：314-315．