度拉糖肽對2型糖尿病血糖控制的影響因素分析

葉菁 季美霞 曾志復

2 型糖尿病是糖尿病最常見的一種類型，如治療過程中血糖長期控制不佳，可導致血管病變以及神經系統病變等，同時還可累及全身各部位器官（心臟、腎臟以及雙眼等），也是2 型糖尿病患者殘疾、病死的主要因素，尤其是糖尿病患者進入老年期后，疾病對身體的影響更加明顯［1-2］。藥物是治療2 型糖尿病的重要方法，其目的主要為減輕胰島素抵抗、控制血糖、調節血脂等，進而降低各類并發癥發生風險，改善預后［3］。度拉糖肽是一種新型胰高糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1），可長期穩定控制血糖升高，既往研究還發現度拉糖肽對改善2 型糖尿病患者胰島β 細胞功能、減輕體質量等方面也有明顯效果［4-5］。但考慮到不同2 型糖尿病患者采用度拉糖肽治療后血糖控制效果存在差異，且既往對于影響度拉糖肽等GLP-1 藥物血糖控制效果的因素尚缺乏足夠認識［6］。本文分析度拉糖肽對2 型糖尿病血糖控制的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018 年1 月至2022 年12月麗水市人民醫院收治并采用度拉糖肽治療的2 型糖尿病患者290 例。納入標準：①年齡≥18 歲；②符合2 型糖尿病診斷標準；③與其他藥物聯合使用（其他藥物連續使用2 周后聯用度拉糖肽，聯用期間其他藥物用法用量維持不變）或單用度拉糖肽治療；④意識清楚，治療依從性好，能遵醫囑用藥；⑤有度拉糖肽治療8 周后的血糖監測數據。排除標準：①惡性腫瘤；②腦卒中；③終末期腎病或透析；④嚴重肝功能不全；⑤妊娠或哺乳期。本研究經本院倫理委員會批準。

1.2 方法（1）資料收集：包括人口學資料（年齡、性別、體質量指數等）、飲酒史、吸煙史、糖尿病病程、并發癥、合并癥、聯合用藥情況以及實驗室指標等。其中實驗室指標包括白細胞分類、C -反應蛋白、血糖指標（空腹血糖、糖化血紅蛋白）、胰島β 細胞功能指數（HOMA-β）、血清電解質、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）以及天冬氨酸氨基轉移酶（AST）等。（2）度拉糖肽治療：所有患者均采用度拉糖肽（Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG）治療，每周同一天的任何時間段皮下注射1 次，1.50 mg/次，初期治療1 周后無明顯不良反應繼續保持用藥，連續治療8 周后評估療效。（3）血糖控制效果評估：以《中國2 型糖尿病防治指南2020 版》［7］為參考，將度拉糖肽治療8 周后空腹血糖4.4～7.0 mmol/L 和（或）餐后血糖＜10.0 mmol/L、糖化血紅蛋白＜7 %判定為血糖控制良好，反之則為血糖控制不佳，并以此為依據進行分組。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0 統計軟件。符合正態分布計量資料以（）表示，偏態分布計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用t檢驗或Wilcoxon 秩和檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較用χ2檢驗；采用二元Logistic 回歸分析度拉糖肽對2 型糖尿病血糖控制的影響。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 290 例2 型糖尿病患者中，男162 例，女128 例；年齡24～73（57.93±11.37）歲；BMI 22.08～30.72（28.10±7.33）kg/m2；糖尿病病程1～18（8.60±3.54）年；空腹血糖7.00～13.95（8.15±2.31）mmol/L；糖化血紅蛋白7.18%～19.74%（10.53%±3.09%）。度拉糖肽治療8 周后，血糖控制良好223 例，血糖控制不佳67 例。

2.2 影響度拉糖肽血糖控制效果的單因素分析 見表1。

表1 兩組度拉糖肽治療前臨床數據比較

2.3 影響度拉糖肽血糖控制效果的多因素分析 度拉糖肽治療前HOMA-β、血清鈉、C-反應蛋白、甘油三酯以及ALT 水平可影響2 型糖尿病的血糖控制效果（P＜0.05）。見表2。

表2 影響度拉糖肽血糖控制效果的多因素分析

3 討論

既往研究表明，相較于安慰劑，每周使用1.5 mg 度拉糖肽治療可明顯降低2 型糖尿病空腹血糖及糖化血紅蛋白水平，提高糖化血紅蛋白達標率［8］。一項綜述研究發現，使用度拉糖肽治療后2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白＜7.0%的達標率為23.4%～55.7%［9］。本研究結果也顯示，治療8 周后，血糖控制良好223 例，血糖控制不佳67 例，血糖控制不佳比例23.10%。表明度拉糖肽治療后2 型糖尿病患者仍有較高比例血糖控制不佳，而早期識別血糖控制不佳原因有助于治療方案制定。

動物實驗研究證實，GLP-1 可刺激胰島β 細胞分泌更多胰島素、抑制胰高糖素分泌等獲得降糖效果，且血糖濃度越高作用機制越強［10］。還有研究發現，GLP-1可改善胰島β 細胞質量，并促進其分化、增殖等［11］。本研究結果顯示，HOMA-β 可影響度拉糖肽治療2 型糖尿病的血糖控制效果（P＜0.05），HOMA-β 越低血糖控制效果越差，原因可能是度拉糖肽作為GLP-1 的一種，胰島β 細胞儲備功能是其降糖機制的基礎，因此直接影響治療后的血糖控制效果。

在受到葡萄糖刺激下，GLP-1 可由腸道L 細胞所產生的腸促胰素調控，其生理機制主要為受到鈉離子影響，鈉/葡萄糖協同轉運蛋白1 可不斷向腸道L 細胞輸送葡萄糖，并出現多種生化反應而激活GLP-1 受體［12］。同時，在鈉/葡萄糖協同轉運蛋白1 轉運過程中，細胞膜局部也可因少量鈉離子內流出現去極化反應，導致細胞內鈣離子濃度升高而不斷胞吐并包裹住GLP-1，使GLP-1 融入血液最終發揮效果［13］。本研究結果顯示，血清鈉可影響度拉糖肽治療2 型糖尿病的血糖控制效果（P＜0.05），血清鈉水平越低血糖控制效果越差，結合上述分析推測原因為鈉離子濃度可能調節GLP-1 與葡萄糖的相互作用，隨著鈉離子濃度增高降糖效果也更強。

炎癥、胰島素抵抗、過度肥胖等狀態下機體會分泌一種非糖基化的聚合蛋白，其中C-反應蛋白為對非特異性炎癥反應最敏感的指標之一，既往認為其可用于預測2 型糖尿病的發生、發展［14］。本研究結果顯示，C-反應蛋白水平可影響度拉糖肽治療2 型糖尿病的血糖控制效果（P＜0.05），C-反應蛋白水平越高血糖控制效果越差。GLP-1 降糖機制在于其可介導胰島素分泌，既往研究發現機體胰島素分泌狀態與C-反應蛋白水平具有一定相關性［15］。因此，度拉糖肽的降糖效果也會受到機體C-反應蛋白水平影響。

甘油三酯長期沉淀與2 型糖尿病發病密切相關，甘油三酯等血脂指標在體內含量可對2 型糖尿病病情構成影響，其機制可能為高甘油三酯狀態下的脂毒性可損害胰島功能，而還有研究也認為胰島β 細胞功能與甘油三酯呈負相關［16］。本研究結果顯示，甘油三酯水平可影響度拉糖肽治療2 型糖尿病的血糖控制效果（P＜0.05），甘油三酯水平越高血糖控制效果越差。分析原因可能在于：甘油三酯沉積后可直接影響并抑制胰島β 細胞功能，GLP-1 在此刺激下自身凋亡速度變快，并嚴重降低GLP-1 分泌速度，進而導致外源性和內源性GLP-1 的作用被抑制。

ALT 廣泛存在于人體器官、骨骼、組織以及肌肉中，既往常用于反映肝細胞功能狀態［17］。在糖尿病早期，ALT 水平增高表明機體糖耐量逐漸出現受損，且ALT 水平增高還與2 型糖尿病、糖耐量異常等具有一定關系［18］。本研究結果發現，ALT 水平可影響度拉糖肽治療2 型糖尿病的血糖控制效果（P＜0.05），ALT 水平越高血糖控制效果越差。分析原因可能在于：機體在高血糖狀態下炎癥反應可不斷增強，通過誘發肝損害進而導致胰島β 細胞功能損傷［18］；直接影響度拉糖肽等作用于胰島β 細胞藥物的降糖效果。

綜上所述，度拉糖肽治療后大部分2 型糖尿病患者均能獲得良好的血糖控制效果，同時HOMA-β、血清鈉、C-反應蛋白、甘油三酯以及ALT 水平為影響度拉糖肽治療后血糖控制效果的因素。