原發性肺隱球菌病1例并文獻復習

郭棟偉，劉凌志，張鵬飛

肺隱球菌病（pulmonary cryptococcosis，PC）是一種侵襲性真菌病，主要由新生隱球菌或格特隱球菌感染引起，常發生于免疫功能缺陷人群，如人類免疫缺陷病毒感染/獲得性免疫缺陷綜合征（HIV/AIDS）、糖尿病、惡性腫瘤、造血干細胞及實體器官移植、長期使用糖皮質激素等免疫抑制藥物的患者等，也可發生于免疫功能正常的人群。其中，隱球菌僅侵犯肺臟或首先累及肺臟稱為原發性肺隱球菌病。多數患者臨床癥狀輕微，并且其實驗室檢查及影像學檢查缺乏特異性。因此，正確診斷該病主要依賴于病原學以及組織病理學檢查。本科2017年3月26日收治1例原發性PC患者，起病急驟，臨床癥狀重，病灶范圍廣，現將其診斷及治療過程進行回顧性分析，并結合文獻進行討論，以提高臨床醫師對該病的診治水平。

1 臨床資料

患者陳某，男，71歲，退休人員，以“咳嗽氣促1年余，再發伴發熱1周”為主訴于2017年3月26日入院。患者近1年來逢受涼或氣候驟變即出現咳嗽、咳少量黃色黏痰，氣促、活動后明顯，活動耐力中度受限，休息后可稍緩解，可平臥，曾因上述癥狀于2016年12月在本院門診就診，診斷為慢性阻塞性肺疾病，予布地奈德福莫特羅吸入藥物控制，但使用不規律，癥狀時有反復，1周前無明顯誘因下上述癥狀再發，伴發熱，咳大量黃膿痰，胸悶氣促，無胸痛咯血，于3月25日就診于本市某衛生院，測體溫39.2℃，查血液分析：WBC，10.67×109/L、N，7.95×109/L、N%，74.4%，未予對癥治療，癥狀無好轉，遂于次日轉診本院住院治療。患者既往有腎病綜合征（局灶節段性腎小球硬化癥）、慢性腎功能衰竭病史6年余，曾行血液透析治療，長期口服糖皮質激素，目前仍服用強的松（40 mg/d）；否認家禽、鴿糞接觸史。體格檢查：T 38.6 ℃，P 127次/分，R 25次/分，BP 120/81 mmHg。神清，精神差，頸軟，雙肺呼吸音減弱，兩下肺聞及中小水泡音，心率127次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹部平軟，無壓痛反跳痛，雙下肢輕度凹陷性水腫。入院后完善檢查，血液分析：WBC 7.18×109/L，N 6.15×109/L，N%85.7%，PLT 129× 1012/L；PCT 2.47 ng/ml；CRP 157.71 mg/L；ESR 66 mm/h；真菌葡聚糖總含量551.7 pg/ml；CREA 189μmol/L；BUN 17.94 mmol/L；血氣分析：pH 7.434，PaCO227.1 mmHg，PaO279.8 mmHg；胸部CT（圖1～3）：兩肺肺炎，真菌感染。入院診斷：①慢性阻塞性肺疾病急性加重期；②腎病綜合征；③慢性腎功能衰竭失代償期；④重癥肺炎；⑤侵襲性肺部真菌病？予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g q12 h）+莫西沙星（0.4 g qd）靜滴抗感染治療，聯合卡泊芬凈（50 mg qd）抗真菌治療，輔以吸氧、化痰、營養支持治療，同時行支氣管鏡檢查鏡：氣管、主支氣管、各葉段及亞段支氣管黏膜重度充血水腫，氣道內大量黃色膿性分泌物，各管腔通暢未見新生物，同時予以行左舌葉肺組織活檢術。經治療4天后患者體溫正常，但咳嗽咳痰、氣促癥狀未緩解，經支氣管鏡外周病變活檢病理（圖4～5）提示：肺隱球菌病。痰液及肺泡灌洗液培養：未檢出真菌，頭顱CT未見異常，改用哌拉西林他唑巴坦（4.5 g q8 h）聯合氟康唑（0.4 g qd）靜滴抗感染治療，經治療，患者臨床癥狀較前明顯緩解，4月14日復查胸部CT（圖6～8）與前對比兩肺空洞內液平較前吸收，滲出病灶較前明顯吸收好轉，空洞壁較前變薄，周圍肺野較前清晰。治療有效，繼續該方案治療1周后患者無明顯咳嗽、氣促癥狀，好轉出院。

圖1 （2017-3-28）胸部CT平掃；圖2（2017-3-28）胸部CT平掃；圖3（2017-3-28）胸部CT平掃

圖6 （2017-4-14）胸部CT平掃；圖7（2017-4-14）胸部CT平掃；圖8（2017-4-14）胸部CT平掃

2 討論

肺隱球菌病最早由Shappe于1924年報道，國內首例報道于1956年。隱球菌屬于酵母菌，廣泛存在于自然界中的土壤、腐爛的木材、鴿糞中，也可寄生于人呼吸道內。隱球菌共包括70多個種屬，引起人類感染的隱球菌主要是新生隱球菌和格特隱球菌，二者幾乎包含了人類幾乎所有的隱球菌感染[1]。新生隱球菌和格特隱球菌的無性繁殖體均為無菌絲的樣菌，在體外沒有莢膜或僅有小莢膜，在進入人體以后形成厚莢膜，致病力明顯增強。根據其所形成莢膜的抗原性不同，可以分為A、AD、D與B、C 5個血清型，不同血清型所致感染呈現一定的地域性差異，在我國以感染A型居多，其次為B型和D型[2]。隱球菌可侵犯人體許多臟器，最常見且最嚴重的是感染中樞神經系統，形成隱球菌腦膜腦炎，其次是肺部，除此以外還可累及皮膚，骨骼，眼及前列腺等[3]。肺隱球菌病為散發，男性發病率略高于女性，無明顯種族差異[4]。免疫健全者，年發病率約為4/100萬～9/100萬，而在免疫缺陷人群中，特別是HIV感染/AIDS者，年發病率約為6%～10%[2]。在感染過程中，既往認為鴿糞是重要的傳染源，但近年來有許多病例報道，原發性隱球菌病患者否認家禽、鴿糞等接觸史，本例患者也否認相關接觸史，說明接觸史并非該疾病的診斷條件。肺隱球菌病的感染途徑為經呼吸道直接吸入隱球菌孢子，但在吸入隱球菌后并非一定致病，宿主的免疫功能狀態決定隱球菌感染后的臨床表現和影像學表現。我們體內的中性粒細胞、肺泡巨噬細胞及自然殺傷細胞可吞噬及清除隱球菌，因此對于免疫功能正常人群，較少出現臨床癥狀或僅有輕微影像學異常。而存在免疫功能缺陷的患者，吸入隱球菌后先造成肺部感染，然后可經血液循環播散至全身，形成隱球菌血癥及其它臟器感染。

肺隱球菌病的臨床表現多樣且缺乏特異性，癥狀輕重不一，可毫無癥狀，主要分為3型：①無癥狀型：約1/3～1/2的患者無任何臨床癥狀，僅在影像學上表現為肺部結節影，常在進行胸部影像學檢查時發現，多見于免疫健全宿主；②慢性型：部分患者起病隱匿，出現咳嗽、咳痰，可伴血痰、偶有少量咯血，胸痛胸悶、低熱、盜汗、乏力、體質量下降等非特異性臨床表現，缺乏陽性體征，易誤診為結核、肺癌；③急性型：少數病例急性起病，出現高熱、氣促、低氧血癥等嚴重的肺部感染癥狀，甚至出現急性呼吸衰竭，查體偶有肺實變、胸腔積液的相關體征。當發生隱球菌血癥及中樞神經系統感染時，可有高熱及腦膜刺激征等相關臨床表現，多見于免疫缺陷患者。

肺隱球菌病影像表現形態各異，同樣缺乏特異性。常見有以下幾種類型，①結節或團塊型：常見于免疫功能正常者，可為單個或多個結節/腫塊，可為單側或雙側，常位于胸膜下，大小不一，直徑為1～10 cm。部分結節、腫塊周圍可見暈輪征。部分可見分葉改變，但多數無短毛刺、胸膜牽拉改變，可與肺癌相鑒別。②肺實質浸潤型：大多數見于免疫缺陷患者，病灶中常見伴有中心性支氣管充氣征改變，是較為典型的CT征象。③空洞性病變：空洞內壁一般較薄且光滑，并且常與支氣管相通，局灶性空洞可能是肺隱球菌病的放射學特征之一，有助于該病的診斷。④間質性改變：少數患者可表現為磨玻璃樣改變和微小結節性損害，與粟粒型肺結核相似。⑤混合型，同時出現以上征象[5-8]。本例患者胸部CT表現即以結節及空洞性病變為主。

由于肺隱球菌病的臨床表現及影像學改變均缺乏特異性，因此該病的確診主要依賴于病原學及病理學檢查。病原學檢查通過留取血液、痰液、支氣管肺泡灌洗液、胸腔積液、腦脊液等無菌腔液直接涂片鏡檢或培養陽性做出診斷；根據病變不同部位，可分別選取經手術切除、纖支鏡活檢、經皮肺穿活檢等方法獲取組織，行病理學檢查發現隱球菌莢膜芽生酵母都能夠確診本病。本病例即通過纖支鏡取活檢行組織病理檢查確診為肺隱球菌病。另外，血清隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗是診斷隱球菌感染的一種無創、快速、有效的實驗方法，動態監測抗原滴度可用于評估療效、預測病情變化和疾病預后[5]。

肺隱球菌病的治療強調根據患者免疫功能狀態和病情嚴重程度來選擇治療方案，同樣強調個體化治療。可選用的藥物為常規抗真菌用藥，如兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑等。由于缺乏最具有說服力的前瞻性隨機對照研究等循證醫學證據，現存各種指南來自于回顧性分析研究結論與專家經驗共識，并且其中部分是參考了隱球菌腦膜炎的治療經驗。但不同指南的意見基本一致，如對于輕中度癥狀與局部肺浸潤患者，《熱病》、美國感染病學會2010年指南、美國胸科協會2011指南、澳大利亞IMJ 2014年指南均推薦首選氟康唑治療[9-12]。除藥物治療以外，對于肺內局限性病灶如肉芽腫及空洞，在未合并中樞神經系統感染的情況下可考慮手術切除，肺部單個病灶需明確診斷或影像學持續異常且抗真菌治療無效的患者也可采用手術治療[13]。

本例患者雖然長期口服激素，存在免疫缺陷，但是頭顱CT未見中樞神經系統受累表現，且病程中無相關臨床癥狀，胸部CT呈現局部病變，遂根據隱球菌病治療指南在確診隱球菌感染后及時改用氟康唑抗感染治療。調整治療方案后臨床癥狀逐漸改善，肺部影像逐漸吸收，取得良好的治療效果。

參考文獻

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