乙型肝炎相關性孤立性大肝癌手術切除患者長期療效及影響預后因素分析*

許建，張浩，俞小炯

肝細胞癌（HCC）是全球癌癥發病率和死亡率較高的惡性腫瘤[1]。目前，肝癌的治療仍以手術切除為主，然而術后患者長期生存率還不能令人滿意。有研究發現，腫瘤直徑是影響患者長期生存和復發的重要因素。腫瘤直徑＞5 cm的大肝癌較腫瘤直徑≤5 cm的肝癌患者預后更差[2，3]。然而，有學者發現，即使在大肝癌中也有一種特殊類型的癌，即孤立性大肝癌，其術后預后和總體生存率與小肝癌相似[4]，但是這種觀點目前仍有爭議。本研究回顧性分析了我院600例乙型肝炎病毒（HBV）感染相關的HCC患者的病歷資料，旨在比較孤立性大肝癌與小肝癌患者的長期預后，并分析了影響孤立性大肝癌患者預后的高危因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月～2012年1月在我院符合納入標準的600例HBV相關肝癌患者，診斷參考歐洲癌癥治療研究組織提出的診療指南[5]。納入標準：1）有乙型肝炎病史；2）術前未進行過抗腫瘤治療；3）行肝切除術治療；4）術后病理學檢查證實為HCC。排除標準：1）轉移性肝癌；2）合并其他腫瘤；3）合并重大疾病。本研究已經過我院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 手術治療 均行肝切除術治療。肝切除指征有[6]：1）Child-Pugh評分為A級或B級；2）正常肝臟剩余體積≥30%；3）無肝外轉移或門靜脈癌栓。在肝切除時，采用Pringle法行肝門阻斷，用電刀行肝臟表面止血，手術切緣至腫瘤邊緣0.5 cm以上。肝大部分切除即切除超過3個肝段，術后均進行組織病理學檢查。根據腫瘤直徑，分為孤立性大肝癌組130例，腫瘤直徑＞5 cm，腫瘤單發、膨脹性生長，包膜完整[4]；小肝癌組470例，腫瘤直徑≤5 cm。病理學分級參考Edmondson-Steiner分級[7]。

1.3 檢測與檢查 術前均進行常規血常規、肝腎功能、血清HBV標記物、HBV DNA載量、血清甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原 19-9(CA 19-9)，影像學檢查包括腹部B超、胸部平片、增強CT 和 MRI。

1.4 術后治療 應用干擾素-α、核苷酸類似物（如恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋酯）。

1.5 隨訪 術后在門診隨訪，在2年內為每3個月隨訪1次，2年以后為每6個月復查1次，隨訪截止時間為2017年6月。無瘤生存時間定義為手術至腫瘤復發的時間，總體生存時間定義為手術至患者死亡或最后一次隨訪的時間[8]。

1.6 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料采用%表示，組間比較采用卡方檢驗，等級資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗行生存分析，采用Logistic回歸分析影響預后的因素，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 兩組資料見表1、表2和表3。

2.2 生存情況 所有患者術后均得到隨訪，隨訪時間為1.0～70.6個月，平均（60.8±3.4）個月。470例小肝癌患者生存時間為1.2～74.6個月，平均（55.0±4.8）個月，無瘤生存時間為1.1～71.0個月，平均（38.6±2.4）個月。1 a、3 a和5 a生存率為90.1%、71.5%和57.1%，無瘤生存率為71.8%、47.0%、36.8%；130例大肝癌患者生存時間為1.0～76.6個月，平均（50.0±3.6）個月，無瘤生存時間為 1.2～72.3 個月，平均（30.6±2.7）個月。1 a、3 a和5 a生存率為87.5%、58.4%和47.1%，無瘤生存率為66.8%、45.3%和32.8%。兩組患者無瘤生存率比較無統計學差異（x2=0.669，P=0.102，圖1A），但是小肝癌組總體生存率明顯長于孤立性大肝癌組，差異有統計學意義（x2=12.175，P=0.001，圖1B）。在孤立性大肝癌患者中，腫瘤直徑在5～10 cm者95例，＞10 cm者35例，前者1 a、3 a和5 a總體生存率為92.6%、66.3%和52.1%，無瘤生存率為70.8%、45.9%和36.0%，與小肝癌組比較無統計學差異（x2=0.489，P=0.202；x2=1.257，P=0.098）；后者1 a、3 a和5 a總體生存率為77.5%、45.3%和30.1%，無瘤生存率為48.2%、38.7%和30.0%，顯著短于小肝癌患者，差異有統計學意義（x2=15.271，P＜0.001；x2=8.124，P=0.013）。

表1 600例HCC患者臨床特征（%，±s）

表1 600例HCC患者臨床特征（%，±s）

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表2 600例HCC患者臨床特征（±s）

表2 600例HCC患者臨床特征（±s）

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表3 600例HCC患者病理學特征（%，±s）

表3 600例HCC患者病理學特征（%，±s）

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圖1 兩組生存率比較

2.3 影響孤立性大肝癌患者預后的因素分析 單因素分析結果顯示，性別、HBV DNA載量（≥1×104U/mL）、腫瘤直徑（＞10 cm）是影響患者5 a生存率的危險因素（P＜0.05）；HBV DNA 載量（≥1×104U/mL）和腫瘤直徑（＞10 cm）是影響患者5 a無瘤生存率的高危因素（P＜0.05，表4）。多因素分析結果顯示，HBV DNA載量和腫瘤直徑是影響患者5 a生存率和無瘤生存率的獨立危險因素（P＜0.05，表5）。

3 討論

孤立性大肝癌是大肝癌的一種特殊類型。有研究發現孤立性大肝癌和小肝癌的總體生存率和無瘤生存率相似[4]。但還有研究稱，孤立性大肝癌患者無瘤生存率與小肝癌類似，但是總體生存率較差[9]。與以往研究相一致的是[10，11]，本研究發現孤立性大肝癌患者臨床和病理學特征與小肝癌類似，如患者年齡、肝功能、HBeAg、HBV DNA 載量、Edmondaon-Steiner分級等。本研究還發現，470例小肝癌患者生存時間為55.0±4.8個月，無瘤生存時間為38.6±2.4個月，1 a、3 a和5 a生存率為90.1%、71.5%和57.1%，無瘤生存率為71.8%、47.0%和36.8%，而130例大肝癌患者生存時間為50.0±3.6個月，無瘤生存時間為30.6±2.7個月，1 a、3 a和5 a生存率為87.5%、58.4%和47.1%，無瘤生存率為66.8%、45.3%和32.8%。兩組患者無瘤生存率的比較無統計學差異。然而，進一步分層分析發現，在孤立性大肝癌腫瘤直徑為5～10 cm的患者1 a、3 a和5 a生存率為92.6%、66.3%和52.1%，無瘤生存率為70.8%、45.9%和36.0%，與小肝癌類似。

表4 影響孤立性大肝癌患者預后的單因素分析

表5 影響患者5 a生存率的多因素分析

多因素分析結果顯示，HBV DNA載量（≥1×104U/ml）和腫瘤直徑（＞10 cm）是影響患者5 a生存率和無瘤生存率的獨立危險因素。研究發現肝癌細胞HBV銜接蛋白的過表達增加了癌細胞侵襲能力和遠處轉移能力[12]，而感染HBV增強轉化因子β/miRNA-34a/CCL22通路的表達，使癌細胞更容易侵犯血管[13]。有人分析了163例孤立性大肝癌患者發現，孤立性大肝癌患者總體生存率和無瘤生存率與HBV DNA載量、腫瘤直徑和微血管侵犯有關[14]。本研究按照腫瘤直徑將大肝癌患者分為5～10 cm和大于10 cm兩個亞組，結果腫瘤直徑為5～10 cm的患者1 a、3 a和5 a生存率為92.6%、66.3%和52.1%，無瘤生存率為70.8%、45.9%和36.0%，與小于5 cm的肝癌患者類似，而腫瘤直徑＞10 cm的患者1 a、3 a和5 a總體生存率為77.5%、45.3%和30.1%，無瘤生存率為48.2%、38.7%和30.0%，顯著短于腫瘤直徑小于10 cm的肝癌患者。不同腫瘤直徑影響患者預后的原因可能與腫瘤的侵襲能力、遠處轉移相關的基因 （如 RhoC、WAVE2、HMGAl、HBx、HIF-1a/FOXO3、Cyr61、CTGF）表達水平不同有關[15-17]。腫瘤直徑＞10 cm的患者預后較差可能是因為巨大肝癌微血管侵犯程度更高，導致肝癌細胞的侵襲能力也增強。本研究嚴格按照肝癌手術切除標準選擇研究對象，可以發現患者的遠期生存率較高。因此，合理選擇手術對象對患者遠期生存至關重要[18]。對于無手術切除指征的患者，則應盡可能選擇消融術、動脈栓塞術和放化療等治療[19，20]。

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