四種基于MELD的評分系統(tǒng)對慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者短期生存的預測價值分析*

李 磊，胡 輝，鄭曉瑋，江守偉，沈 強

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronicliver failure，ACLF）是指在慢性肝病基礎上出現(xiàn)的急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群[1]。目前，報道較多的關于預后評估系統(tǒng)主要包括Child-Turcotte-Pugh（CTP）、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）[2，3]、慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評估模型（chronic liver failure-sequential organ failure assessment，CLIF-SOFA）、亞太肝臟研究協(xié)會慢加急性肝衰竭研究小組評分（AARC-ACLF）等[4，5]。國內(nèi)外多個研究團隊以此為基礎，衍生出MELD-Na、iMELD、MELD-to-sodium ratio（MESO）等多個評分系統(tǒng)，認為經(jīng)過調(diào)整的MELD衍生評分模型可以更好地對重癥肝病患者生存情況進行有效的預測，但仍存在一定的爭議。我們在乙型肝炎相關的ACLF患者對它們進行了全面的比較，以期能發(fā)現(xiàn)相對較準確的評分系統(tǒng)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015年4月～2017年10月我院感染病科收治的HBV感染相關ACLF患者67例，男性54例，女13例；年齡27～65歲，平均年齡為48.9±12.6歲。診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[6]《肝衰竭診治指南（2012年版）》[1]的標準，剔除合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、HAV、HEV、HCV感染和妊娠或哺乳期婦女。

1.2 研究方法 記錄達到ACLF診斷標準時的相關實驗室檢測指標，如凝血酶原時間國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、血肌酐（serum creatinine，Cr）、血清總膽紅素（serum total bilirubin，TBIL）、血清鈉 （serum sodium，Na）、胱抑素 C（cystatin C，Cyc）。分別按照以下公式計算相關評分值。MELD:r=11.2×ln（INR）+9.6×ln[Cr（mg/dL）]+3.8×ln[TBIL（mg/dL）]+6.4×病因（膽汁淤積性和酒精性取值為 0，其余取值為 1）；MELD-Na:r=MELD+1.59×（135-Na），其中血清Na的取值方法為：血清Na+＞135 mmol/L時，按 135 mmol/L計，＜125 mmol/L時，按 125 mmol/L計，在125～135 mmol/L 者，按實際數(shù)值計算[3，10]；iMELD：r=MELD+（年齡×0.3）-（Na×0.7）+100；MESO：r=MELD/Na×10。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 13.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。對符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，對方差不齊資料采用Satterthwaite近似t檢驗。計數(shù)資料的比較采用x2檢驗。應用MedCalc 15.8軟件分析比較受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），確定MELD及其衍生評分系統(tǒng)對ACLF患者12周死亡風險預測的最佳截斷點和約登指數(shù)，以評價不同評分預測ACLF患者短期生存的效能，P＜0.05被認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 生存組與死亡組一般資料的比較 在治療12周內(nèi)，死亡45例（67.2%）。并發(fā)癥主要為自發(fā)性細菌性腹膜炎25例（37.3%）、肝性腦病26例（38.8%）、肝腎綜合征11例（16.4%）、消化道出血3例（4.5%）、其它部位感染6例（9.0%）。兩組在TBIL、INR和血Na+水平方面無顯著性差異（P＞0.05），但死亡組Cr和Cyc水平顯著高于生存組（P＜0.05）。

2.2 生存與死亡患者四種MELD模型評分比較 死亡患者入組時 MELD、iMELD、MELD-Na和 MESO評分均顯著高于生存患者（P＜0.01，表2）。

2.3 四種MELD評分系統(tǒng)評估效能比較 應用MedCalc15.8軟件制作四種評分模型對HBVACLF患者 12周預后的ROC曲線（圖1），四種評分模型對患者12周生存情況預測的AUC均在0.8以上（表3），即均具有較好的預測價值，對其預測的AUC行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)各評分模型之間在評價效能方面均無顯著性差異（P＞0.05，表4）。

表1 生存與死亡患者一般資料（±s）比較

表1 生存與死亡患者一般資料（±s）比較

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表2 生存與死亡患者四種模型評分（±s）比較

表2 生存與死亡患者四種模型評分（±s）比較

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表3 四種MELD評分預測ACLF患者12周預后的效能

表4 四種MELD評分預測ACLF 12周預后的AUC比較

3 討論

MELD評分模型最初是于2000年通過對經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術（transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt，TIPS） 患者預后相關危險因素分析而建立的[2]。為方便臨床實際應用，Kamath et al于2001年對前述模型進行了修改，即建立了現(xiàn)行的MELD評分模型[3]。該模型具有重復性好、客觀性強，涵蓋了患者腎功能指標的優(yōu)勢，在臨床上得到了廣泛的認可和應用。多項研究證實該模型在預測失代償期肝硬化患者生存預后方面優(yōu)于CTP分級[7-11]。美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡（The U nited Network of Organ Sharing，UNOS）也于 2002 年正式開始使用該評分模型取代CTP分級，對等待肝移植的晚期肝病患者進行供體選擇優(yōu)先排序。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)患者血清鈉濃度和年齡也是影響肝硬化預后較為重要的預測因素。因此，通過將前述因素加入到原始的MELD中，衍生出了MELD-Na、iMELD和MESO，以提高 MELD 的預測能力[12，13]。

ACLF的概念早在1995年由日本學者首先提出，但不同地區(qū)對ALCF的界定存在較多爭議，目前大約有10余種不同的定義。其中東西方的診斷標準存在的差別最大。主要與病因和誘因差別較大有關，東方以病毒性肝炎為最主要的直接肝損原因，其次還有外傷、感染、藥物、手術等。HBV再激活、重疊其它病毒感染等為常見的誘因，也有相當比例的ACLF無明確的誘因，而西方國家主要肝損原因為酒精濫用，誘因多為藥物、感染、短期狂飲或其它不明原因。另外，在診療ACLF的目的方面也存在差異，東方以早發(fā)現(xiàn)、早治療、預防致死性并發(fā)癥為主，而西方主要是評估篩選肝移植人群和手術時機[14-16]。因此，盡管MELD評分模型在西方得到了廣泛的應用，但對于我國的特殊情況，有必要進行重新審視和評估。

本文通過對67例符合我國肝衰竭診治指南標準的HBV感染相關ACLF患者12周生存情況的分析，發(fā)現(xiàn)生存組 MELD、MELD-Na、iMELD、MESO 四種評分結果均明顯高于死亡組。分析其ROC曲線發(fā)現(xiàn)，四種預測模型的AUC均在0.8以上，提示均具有良好的預測評估能力。四種評分系統(tǒng)的兩兩比較，發(fā)現(xiàn)它們的預測能力無顯著性差異，故認為四種評分系統(tǒng)之間無顯著性差異，對HBV-ACLF患者12周的生存情況均具有良好的預測價值。依據(jù)現(xiàn)有結果，我們認為盡管基于MELD評分模型增加了血清Na、反映凝血功能的指標INR和年齡因素，但并未提高MELD對于HBV-ACLF短期生存情況的預測能力。

國內(nèi)部分學者在MELD評分模型基礎上還嘗試聯(lián)合其它實驗室指標對ALCF患者短期生存預后進行了研究，發(fā)現(xiàn)MELD評分聯(lián)合平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）[17]、 血 清 降鈣素原（procalcitonin，PCT）[18]可以提高 MELD 模型對 ACLF預后的預測效能。本研究也嘗試對前述指標進行了聯(lián)合分析（文中未列出資料），但未能證實其必要性。其他學者還比較了MELD評分模型與CLIF-SOFA和AARC-ACLF評分模型對HBV ACLF短期預后的預測能力，證實CLIF-SOFA模型相對于MELD也無明顯的優(yōu)勢[19-21]。有人認為AARC-ACLF評分模型優(yōu)于MELD評分模型，因為它涵蓋了其它系統(tǒng)的功能評價，可能更適合于亞太地區(qū)ALCF患者的實際情況，但該評分模型系統(tǒng)相對復雜，目前有關此模型的應用研究還較少。

本研究結果也提示，患者短期預后差與肝性腦病、自發(fā)性細菌性腹膜炎、消化道出血等并發(fā)癥有關，是否應該將這些并發(fā)癥作為此類患者預后的預測指標及如何綜合這些因素以調(diào)整或建立新的評分預測模型，都值得我們擴大研究隊列，以進一步明確。

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