依澤替米貝聯合阿托伐他汀治療非酒精性脂肪性肝病合并冠心病患者療效初步研究*

李彩虹，連琳琳，路德榮

研究發現，冠心病與非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）關系密切，NAFLD患者伴有冠心病的比例明顯升高，而冠心病患者伴有脂肪肝的比例也很高[1，2]。阿托伐他汀是他汀類藥物中降脂作用最強的，可有效減少脂肪在肝細胞內的沉積，同時降低低密度脂蛋白膽固醇（low densitylipoproteincholesterol，LDL-C）水平，在NAFLD和冠心病治療方面具有一定的效果[3，4]。但近期有研究發現，盡管堅持服用阿托伐他汀，仍有很多患者血脂水平無法控制在理想范圍[5]。依澤替米貝是一種新型調節血脂的藥物，能通過阻斷外源性膽固醇在腸道內的吸收而達到降脂的目的[6]。本研究應用依澤替米貝聯合阿托伐他汀治療NAFLD合并冠心病患者，觀察了療效情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年2月～2016年2月我院收治的NAFLD合并冠心病患者114例，男78例，女36例；年齡 18～56歲，平均年齡（46.48±12.93）歲。符合NAFLD診斷標準[7]和冠心病診斷標準[8]，其中輕度NAFLD 83例，中度23例，重度8例；31例為冠狀動脈單支病變，41例為雙支病變，42例為三支病變。排除標準：（1）飲酒或有其他明確肝損因素所致的肝功能異常；（2）肝硬化、自身免疫性肝病、病毒性肝炎；（3）近期服用過益生菌、調脂藥或護肝藥；（4）妊娠期或哺乳期婦女。采用隨機數字表法將114例患者隨機分為觀察組57例和對照組57例，兩組在性別、年齡、病情等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。患者簽署知情同意書，本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 給予對照組患者阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司）20 mg口服，1次/d；觀察組在對照組治療的基礎上接受依澤替米貝（Shering-Plough公司）10 mg口服，1次/d。兩組均觀察6 m。

1.3 檢測與檢查 使用貝克曼庫爾特AU5800 SERIE型全自動生化分析儀檢測血生化指標；使用Philips HD 6型彩色多普勒超聲診斷儀檢測左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期直徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVVED）和左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall depth，LVPWd）等心功能指標；采用高效液相色譜法檢測血清非對稱性二甲基精氨酸（asymmetricdimethylarginine，ADMA）水平（北京九強生物技術有限公司）；采用免疫散射比濁法檢測血清超敏C-反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平（深圳晶美生物公司）；采用酶聯免疫吸附法檢測血清白介素-6（interleukin-6,IL-6）和白介素 -10（IL-10）水平（上海森熊生物有限公司）；常規檢查腹部超聲。

1.4 統計學分析 計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料的比較采用x2檢驗，應用SPSS 20.0軟件分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血脂水平變化的比較 治療前，兩組血TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；在治療6 m末，觀察組TC、TG和LDL-C水平顯著低于，而HDL-C水平顯著高于對照組（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組治療前后肝功能指標比較 治療前，兩組血清ALT、AST和GGT水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清ALT、AST和 GGT水平顯著低于對照組（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組治療前后心功能指標比較 治療前，兩組心功能指標LVEF、LEVDD和LVPWd比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組LVEF顯著高于，LEVDD顯著低于對照組（P＜0.05，表3）。

2.4 兩組血清ADMA和炎性因子水平比較 治療前，兩組血清ADMA、hs-CRP、IL-6和IL-10水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清ADMA、hs-CRP和IL-6水平顯著低于，而IL-10水平顯著高于對照組（P＜0.05，表4）。

表1 兩組血脂水平（mmol/L，±s）變化的比較

表1 兩組血脂水平（mmol/L，±s）變化的比較

與對照組比，①P＜0.05

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表2 兩組肝功能指標（U/L，±s）比較

表2 兩組肝功能指標（U/L，±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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表3 兩組治療前后心功能指標（±s）比較

表3 兩組治療前后心功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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表4 兩組血清ADMA和炎性因子水平（±s）比較

表4 兩組血清ADMA和炎性因子水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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3 討論

NAFLD引起冠心病發生的機制可能與脂質代謝異常所致的慢性炎癥、血管內皮功能障礙等因素有關[9-11]。

依澤替米貝是通過影響膽固醇轉運微膠粒活性以及腸道刷狀緣阻斷外源性膽固醇在腸道內的吸收，從而使血液中膽固醇水平大大降低[12-14]。IMPROVE-IT臨床研究首次發現他汀類藥物聯合非他汀類藥物治療可明顯降低血清LDL-C水平[15]。本研究采用依澤替米貝聯合阿托伐他汀治療NAFLD合并冠心病患者，結果發現，治療后，觀察組TC、TG和LDL-C水平顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組，與楊偉[16]等研究結果一致。

有研究指出，肥胖NAFLD患者血清ALT、AST和GGT水平較肥胖而非NAFLD患者顯著升高[17]，ALT、AST和GGT水平與TG水平呈正相關，可評估肝內脂肪變化以及脂質代謝異常改變[18]。本研究兩組在治療后，血清ALT、AST和GGT水平較治療前均顯著下降，而觀察組血清ALT、AST和GGT水平下降幅度明顯大于對照組，提示依澤替米貝聯合阿托伐他汀治療可更加有效減輕肝功能損傷，改善肝內脂肪蓄積程度。另外，左心室肥厚是導致冠心病患者死亡的關鍵因素，其不僅會引起冠狀動脈狹窄、痙攣、心肌供血障礙，還會擠壓左心室腔使之變小，最終導致LVEDD增加，LVEF下降，發展為心力衰竭。本研究兩組在治療后，LVEF均顯著升高，LEVDD和LVPWd均顯著降低，且觀察組升高或降低幅度明顯大于對照組，提示依澤替米貝聯合阿托伐他汀治療能更加改善左心室心肌肥厚程度，提高患者心功能。

ADMA是內皮依賴性血管舒張功能調節劑，在冠心病、心力衰竭、高脂血癥等合并血管內皮功能障礙患者，ADMA水平明顯升高，可作為內皮功能不全以及冠心病等疾病的預測因子。hsCRP是一種炎癥反應標志物，其水平變化不僅能輔助冠心病患者心血管事件的預測，還能評估NAFLD嚴重程度。有研究發現，在動脈粥樣硬化進展過程中，ADMA與hsCRP顯著相關，可共同加快動脈粥樣硬化進程[19]。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清ADMA、hs-CRP、IL-6水平顯著低于對照組，IL-10水平顯著高于對照組，提示依澤替米貝聯合阿托伐他汀對NAFLD和冠心病的嚴重程度明顯改善，與Musso et al[20]研究結果相似。藥效學和藥動學實驗表明依澤替米貝與他汀類藥物聯用具有協同作用，使臨床療效更佳，且安全性和耐受性好，不良反應較輕，與安慰劑類似[21]。

綜上所述，依澤替米貝作為一種新型調脂藥物，與阿托伐他汀聯合使用可有效減輕NAFLD合并冠心病患者疾病嚴重程度，可能與其能有效降低LDL-C水平，調節脂質代謝，降低ADMA和炎性因子水平有關。兩者聯合使用，不會明顯增加患者不良反應，安全性高。但本研究觀察時間尚短，病例數也較有限，系單中心觀察，需要進一步研究。

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